ROZPORZĄDZENIE

MINISTRA ZDROWIA¹⁾

z dnia 1 października 2008 r.

w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

(Dz. U. z dnia 17 października 2008 r.)

Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 271) zarządza się, co następuje:

§ 1. Rozporządzenie określa:

  1)   ogólne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania,

  2)   szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zawarte w załączniku do rozporządzenia

- których spełnienie jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie lub zezwolenia na import produktów leczniczych.

§ 2. Użyte w rozporządzeniu określenia oznaczają:

  1)   analiza ryzyka - metodę oceny i opisu parametrów krytycznych dla funkcjonowania wyposażenia lub procesu;

  2)   bank komórek/system banku komórek - system, w którym kolejne serie produktu są wytwarzane z hodowli komórek pochodzących z tego samego, macierzystego banku komórek;

  3)   bilans - porównanie teoretycznej i rzeczywiście wytworzonej ilości materiału lub produktu, z uwzględnieniem dopuszczalnych tolerancji wynikających z normalnej zmienności procesu;

  4)   biogenerator - system zamknięty, taki jak fermentator, do którego wprowadzane są czynniki biologiczne wraz z innymi materiałami po to, aby wpłynąć na ich powielanie się lub wytworzenie przez nie innych substancji poprzez reakcję z tymi materiałami; biogeneratory są zwykle zaopatrzone w urządzenia służące do regulacji, kontroli, łączenia, dodawania materiałów lub usuwania materiałów;

  5)   butla gazowa - zbiornik ciśnieniowy dający się transportować, o pojemności mierzonej ilością wody, nieprzekraczającej 150 litrów; określenie "butla" oznacza również "wiązkę butli" lub "pakiet butli", tam gdzie to ma zastosowanie;

  6)   cysterna - zbiornik ciśnieniowy zamocowany na pojeździe do transportu gazów skroplonych lub kriogenicznych;

  7)   czynniki biologiczne - mikroorganizmy, w tym mikroorganizmy modyfikowane genetycznie, hodowle komórkowe, oraz pasożyty jelitowe i wewnątrzkomórkowe, zarówno patogenne, jak i niepatogenne;

  8)   data powtórnego (ponownego) badania - termin, do upływu którego materiał powinien być ponownie zbadany w celu sprawdzenia, czy jest nadal przydatny do użycia;

  9)   dostarczanie - operację pakowania w celu wyekspediowania i operację wysyłki zamówionych badanych produktów leczniczych;

  10)  dział jakości (zapewnienia i kontroli jakości) - jednostkę organizacyjną przedsiębiorstwa, strukturalnie i funkcjonalnie niezależną od produkcji, pełniącą funkcje zapewnienia jakości i kontroli jakości; funkcję tę może pełnić również wyznaczona osoba albo grupa osób, w zależności od wielkości i struktury organizacyjnej przedsiębiorstwa;

  11)  gaz - substancję lub mieszaninę substancji, która pozostaje całkowicie w fazie gazowej pod ciśnieniem 1.013 bara (101,325 kPa) w temperaturze 15 °C lub ma prężność pary przekraczającą 3 bary (300 kPa) w temperaturze 50 °C (ISO 10286);

  12)  gaz kriogeniczny - gaz, który pod ciśnieniem 1.013 bara ulega skropleniu w temperaturze poniżej minus 150 °C;

  13)  gaz medyczny - każdy gaz lub mieszaninę gazów, które zostały zakwalifikowane jako produkt leczniczy, przeznaczone do podawania pacjentom w celach terapeutycznych, diagnostycznych lub profilaktycznych osiąganych poprzez działanie farmakologiczne;

  14)  gaz skroplony - gaz, który wtłoczony do pojemnika pod ciśnieniem zewnętrznym jest częściowo ciekły (stanowi układ dwufazowy "gaz nad cieczą") w temperaturze minus 50 °C;

  15)  gaz sprężony - gaz, który wtłoczony do pojemnika pod ciśnieniem zewnętrznym pozostaje całkowicie w stanie gazowym, w temperaturze minus 50 °C (ISO 10286);

  16)  gaz w ilościach masowych - gaz przeznaczony do zastosowań medycznych, który został poddany wszystkim procesom, z wyjątkiem napełniania pojemników końcowych;

  17)  hodowla komórek - rezultat namnażania in vitro komórek wyizolowanych z organizmu wielokomórkowego;

  18)  hodowla macierzysta - szczep mikroorganizmów dystrybuowany z jednego zbiornika do pojemników podczas pojedynczej operacji, w sposób zapewniający jednorodność i stabilność oraz zapobiegający zanieczyszczeniom; hodowla macierzysta w formie płynnej jest zwykle przechowywana w temperaturze minus 70 °C, a liofilizat hodowli macierzystej - w temperaturze, która zapewnia stabilność;

  19)  hydrauliczna próba ciśnieniowa - badanie wykonywane ze względów bezpieczeństwa, wymagane przez obowiązujące przepisy, potwierdzające, że butle lub zbiorniki wytrzymują wysokie ciśnienie;

  20)  importer - podmiot, który uzyskał zezwolenie na import produktów leczniczych;

  21)  instalacja do rozdzielania składników powietrza - instalację, która rozdziela powietrze atmosferyczne na tlen, azot i argon w procesie oczyszczania, sprężania, chłodzenia, skraplania i destylacji;

  22)  jałowość - brak obecności żywych organizmów; warunki przeprowadzania badań jałowości są podane w Farmakopei Europejskiej lub Farmakopei Polskiej;

  23)  kalibracja - uruchomienie postępowania, które ustali w wyspecyfikowanych warunkach związek pomiędzy wartością wskazaną przez instrument pomiarowy lub system pomiarowy lub wartością otrzymaną w wyniku pomiaru fizycznego i porównanie ich ze znanymi wartościami standardu referencyjnego;

  24)  kod randomizacyjny - wyszczególnienie, w którym zostało zidentyfikowane leczenie przydzielone każdemu uczestnikowi w procesie randomizacji;

  25)  kontrola jakości - część Dobrej Praktyki Wytwarzania związaną z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a także z organizacją, dokumentacją oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniającymi, że niezbędne i właściwe badania są rzeczywiście wykonywane i materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty do sprzedaży lub przekazania dopóki ich jakość nie została oceniona jako zadowalająca;

  26)  kontrola procesu - czynności kontrolne obejmujące monitorowanie i, jeśli to właściwe, korygowanie procesu wytwarzania w celu zapewnienia, że produkt pośredni lub substancja czynna odpowiada wymaganiom własnej specyfikacji; kontrola środowiska lub wyposażenia może być również uwzględniana jako część kontroli procesu;

  27)  kontrola zmian - formalny system, w ramach którego wykwalifikowani przedstawiciele odpowiednich dyscyplin nauki przeglądają proponowane lub faktyczne zmiany, które mogą wpłynąć na status zwalidowanych obiektów, systemów, urządzeń lub procesów; jego celem jest określenie potrzeby działań zapewniających i dokumentujących utrzymanie systemu w stanie zwalidowanym;

  28)  krew - pełną krew pobraną od pojedynczego dawcy i przetworzoną albo do przetoczenia, albo do dalszego wytwarzania;

  29)  kryteria akceptacji - limity ilościowe, zakresy lub inne odpowiednie pomiary pozwalające na zaakceptowanie wyników badań;

  30)  krytyczny - etapy procesu, warunki procesu, wymagane badania lub inne, istotne parametry lub elementy, które muszą być kontrolowane w oparciu o wyznaczone kryteria;

  31)  kwalifikacja - działanie mające na celu wykazanie i udokumentowanie, że urządzenia lub instalacje pomocnicze są odpowiednio zainstalowane, pracują właściwie, a ich działanie rzeczywiście prowadzi do uzyskania oczekiwanych wyników; kwalifikacja jest częścią walidacji, lecz poszczególne, pojedyncze etapy kwalifikacji nie stanowią procesu walidacji;

  32)  kwalifikacja instalacyjna - udokumentowaną weryfikację stwierdzającą, że obiekty, systemy i urządzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, są zgodne z zatwierdzonym projektem i zaleceniami producenta;

  33)  kwalifikacja operacyjna - udokumentowaną weryfikację stwierdzającą, że obiekty, systemy i urządzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, funkcjonują tak, jak zamierzono w przewidywanych zakresach operacyjnych;

  34)  kwalifikacja procesowa - udokumentowaną weryfikację stwierdzającą, że obiekty, systemy i urządzenia, jako całość, działają skutecznie i w sposób powtarzalny w odniesieniu do zatwierdzonego procesu i specyfikacji produktu;

  35)  kwalifikacja projektu - udokumentowaną weryfikację stwierdzającą, że proponowany projekt obiektów, systemów i urządzeń jest odpowiedni do zamierzonego celu;

  36)  kwarantanna - przechowywanie oddzielonych fizycznie lub administracyjnie materiałów lub produktów w okresie oczekiwania na decyzję o ich zwolnieniu lub odrzuceniu;

  37)  limit alarmowy - ustalone kryteria służące wczesnemu ostrzeganiu o potencjalnym odchyleniu od prawidłowych warunków, które mogą nie być wystarczającą podstawą do zdecydowanych działań naprawczych, ale wymagają badań następczych;

  38)  limit działania - ustalone kryteria, których przekroczenie wymaga podjęcia niezwłocznych działań następczych i naprawczych;

  39)  macierzysty bank komórek - hodowlę (w pełni określoną) komórek rozdzielonych do poszczególnych pojemników w trakcie pojedynczej operacji, poddawanych wspólnie obróbce w taki sposób, aby zapewnić ich stabilność; macierzysty bank komórek zwykle jest przechowywany w temperaturze minus 70 °C lub niższej;

  40)  maksymalne teoretyczne zanieczyszczenie resztkowe - zanieczyszczenie gazu pochodzące z poprzedniego napełnienia i pozostające po przygotowaniu butli do napełniania; obliczenie maksymalnego teoretycznego zanieczyszczenia resztkowego jest możliwe jedynie dla gazów sprężonych przy założeniu, że te gazy zachowują się jak gazy doskonałe;

  41)  materiał - termin ogólny używany do określenia surowców (materiały wyjściowe, odczynniki, rozpuszczalniki), materiałów pomocniczych, produktów pośrednich, substancji czynnych oraz materiałów opakowaniowych i informacyjnych;

  42)  materiał opakowaniowy - materiał użyty do pakowania produktu leczniczego, z wyjątkiem opakowań zbiorczych używanych do transportu i wysyłki; materiały opakowaniowe dzielą się na bezpośrednie i zewnętrzne, w zależności od tego, czy mają one bezpośrednio stykać się z produktem, czy nie;

  43)  materiał symulujący produkt - materiał wykazujący zbliżone właściwości fizyczne i, jeśli ma to zastosowanie, właściwości chemiczne (na przykład lepkość, wielkość cząsteczki, pH itp.) do produktu poddawanego walidacji; w wielu przypadkach właściwości te mogą być spełnione przez placebo produktu;

  44)  materiały pomocnicze - materiały, z wyłączeniem rozpuszczalników, używane podczas prowadzenia procesu wytwarzania produktu pośredniego lub substancji czynnej, które same nie uczestniczą w reakcji chemicznej lub biologicznej (na przykład filtry, węgiel aktywowany itp.);

  45)  napełnianie pożywką - metodę oceny aseptyczności procesu z użyciem podłoża wzrostowego dla mikroorganizmów;

  46)  naczynie kriogeniczne - stacjonarny lub ruchomy, izolowany termicznie zbiornik ciśnieniowy, przeznaczony do przechowywania gazów skroplonych lub kriogenicznych; gaz usuwany jest z naczynia w stanie gazowym lub ciekłym;

  47)  najgorszy przypadek - warunek lub zespół warunków obejmujący górne i dolne limity procesów oraz okoliczności, które w ramach standardowych procedur operacyjnych stwarzają największe ryzyko niepowodzenia dla produktu lub procesu w porównaniu z warunkami idealnymi; warunki te nie muszą powodować powstania wadliwego produktu lub wadliwego przebiegu procesu;

  48)  numer serii (lub numer szarży) - unikalną kombinację liczb, liter lub symboli, która identyfikuje serię (lub szarżę) i umożliwia odtworzenie historii produkcji i dystrybucji danej serii (lub szarży);

  49)  obszar czysty - obszar o ustalonym sposobie kontroli zanieczyszczeń cząstkami i drobnoustrojami w środowisku, zbudowany i użytkowany w sposób ograniczający wprowadzanie, powstawanie i gromadzenie się zanieczyszczeń;

  50)  obszar czysty/zabezpieczony - obszar zbudowany i użytkowany w sposób spełniający równocześnie wymagania dla obszaru czystego i obszaru zabezpieczonego;

  51)  obszar kontrolowany - obszar zbudowany i użytkowany w taki sposób, że próby wprowadzenia potencjalnych zanieczyszczeń (o parametrach zbliżonych dla klasy czystości D) i skutki przypadkowego wydostania się żywych mikroorganizmów do otoczenia pozostają pod kontrolą; poziom wykonywanych kontroli powinien odzwierciedlać naturę organizmów występujących w procesie; zgodnie z minimalnym założeniem, obszar powinien być utrzymywany w ujemnym ciśnieniu w stosunku do bezpośredniego zewnętrznego otoczenia i pozwolić na wydajne usuwanie małych ilości zanieczyszczeń;

  52)  obszar zabezpieczony - obszar zbudowany i użytkowany w sposób zapobiegający zanieczyszczeniu środowiska zewnętrznego przez czynniki biologiczne znajdujące się wewnątrz obszaru, wyposażony w odpowiednie urządzenia do uzdatniania i filtracji powietrza wylotowego;

  53)  ochrona pośrednia - ochronę, która zapobiega wydostaniu się czynnika biologicznego lub innej substancji do otoczenia zewnętrznego albo do innych pomieszczeń roboczych;

  54)  obciążenie biologiczne - ilość i rodzaj (przypadkowych lub nieprzypadkowych) drobnoustrojów obecnych w surowcach, materiałach wyjściowych do produkcji substancji czynnej, w produktach pośrednich lub w substancjach czynnych;

  55)  ochrona bezpośrednia - ochronę, która zapobiega wydostaniu się czynnika biologicznego lub innej substancji do bezpośredniego otoczenia przestrzeni roboczej, wymagającą stosowania pomieszczeń z odpowiednio zaprojektowaną instalacją, śluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materiałów albo obydwoma tymi urządzeniami, a także bezpiecznych procedur operacyjnych;

  56)  odchylenie - odstępstwo od zatwierdzonej instrukcji lub ustalonego wymagania;

  57)  opróżnianie - usuwanie resztkowych ilości gazów ze zbiornika ciśnieniowego za pomocą próżni;

  58)  organizm egzotyczny - czynnik biologiczny powodujący chorobę niewystępującą w danym kraju lub obszarze geograficznym albo chorobę objętą programem działań profilaktycznych bądź programem mającym na celu jej całkowite wyeliminowanie w danym kraju lub obszarze geograficznym;

  59)  pakowanie - wszystkie operacje, łącznie z napełnianiem i etykietowaniem, którym musi być poddany produkt luzem, tak aby mógł stać się produktem końcowym; napełnianie sterylne zwykle nie jest traktowane jako część pakowania produktu luzem, lecz jako napełnianie opakowań bezpośrednich;

  60)  panel rozdzielczy - urządzenie lub aparat zaprojektowane w celu równoczesnego opróżniania lub napełniania więcej niż jednego zbiornika ciśnieniowego gazu;

  61)  podpis - podpis określonej osoby, która wykonała lub dokonała przeglądu danej czynności; może on być dokonany w formie inicjałów, pełnego odręcznego podpisu, osobistej pieczątki lub bezpiecznego podpisu elektronicznego weryfikowanego za pomocą kwalifikowanego certyfikatu;

  62)  podstawowa dokumentacja produktu - dokumentację referencyjną zawierającą wszystkie informacje niezbędne do zaprojektowania szczegółowych pisemnych instrukcji dotyczących sposobu przetwarzania, pakowania, badań kontroli jakości, zwalniania serii i dystrybucji badanego produktu leczniczego;

  63)  posiewowa seria robocza - szczep mikroorganizmów pochodzący z hodowli macierzystej przeznaczony do użycia w produkcji; są one rozdzielane do pojemników i przechowywane tak jak w przypadku hodowli macierzystej;

  64)  potwierdzenie - podpisane oświadczenie, że proces lub badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania oraz zgodnie z odpowiednim pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu, jak ustalono na piśmie z Osobą Wykwalifikowaną odpowiedzialną za certyfikację serii końcowego produktu leczniczego przed jej zwolnieniem;

  65)  procedura - udokumentowany opis działań, które mają być dokonane, środków ostrożności, które mają być przedsięwzięte, oraz pomiarów, które mają być wykonane, pozostających w bezpośrednim lub pośrednim związku z wytwarzaniem produktu pośredniego lub substancji czynnej;

  66)  produkcja - czynności związane z przygotowaniem produktu leczniczego, począwszy od przyjęcia materiałów poprzez ich przetwarzanie i pakowanie aż do uzyskania produktu końcowego;

  67)  produkt końcowy - produkt leczniczy, który przeszedł wszystkie etapy wytwarzania, łącznie z pakowaniem w opakowania końcowe;

  68)  produkt luzem - produkt, który przeszedł wszystkie etapy wytwarzania, z wyjątkiem końcowego pakowania;

  69)  produkt porównawczy - produkt w fazie rozwojowej lub produkt dopuszczony do obrotu, lub placebo używane jako produkt referencyjny w badaniach klinicznych;

  70)  produkt pośredni - częściowo przetworzony materiał, który musi być poddany dalszym etapom wytwarzania, zanim stanie się produktem luzem;

  71)  profil zanieczyszczeń - opis zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych zanieczyszczeń znajdujących się w substancji czynnej lub w produkcie leczniczym;

  72)  protokół walidacji - sporządzony w formie pisemnej plan określający sposób prowadzenia walidacji i definiujący kryteria akceptacji;

  73)  przepłukiwanie - opróżnianie i oczyszczanie butli odbywające się za pomocą rozgazowania i próżni lub za pomocą rozgazowania, częściowego napełnienia danym gazem, a następnie ponownego rozgazowania;

  74)  przerabianie - poddanie produktu pośredniego lub substancji czynnej, niespełniających określonych norm lub wymagań odpowiedniej specyfikacji, jednemu lub kilku etapom procesu różniącego się od ustalonego procesu wytwarzania (na przykład rekrystalizacja przy użyciu innego rozpuszczalnika), tak aby otrzymać zadowalającą jakość produktu pośredniego lub substancji czynnej;

  75)  powtórne przetwarzanie - poddanie całości lub części serii produktu o nieodpowiedniej jakości pochodzącej z określonego etapu wytwarzania jednej lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywrócić jej jakość zgodną z wymaganiami;

  76)  randomizacja - proces przydzielenia uczestników badania do jednej z grup terapeutycznych (leczonej lub kontrolnej), z zastosowaniem doboru losowego do ustalenia przydziału;

  77)  roboczy bank komórek - hodowlę komórek pochodzącą z macierzystego banku komórek i przeznaczoną do stosowania w przygotowywaniu produkcyjnych hodowli komórkowych; roboczy bank komórek jest zwykle przechowywany w temperaturze minus 70 °C lub niższej;

  78)  roślina lecznicza - roślinę, która w całości lub w części stosowana jest do celów leczniczych;

  79)  roślina nieprzerobiona o właściwościach leczniczych - świeżą lub wysuszoną roślinę leczniczą lub jej część;

  80)  rozgazowanie - obniżenie ciśnienia do wartości ciśnienia atmosferycznego;

  81)  rozpuszczalnik - nieorganiczny lub organiczny płyn stosowany jako nośnik do przygotowania roztworów lub zawiesin;

  82)  roztwór macierzysty - ciekłą pozostałość po procesach krystalizacji lub izolowania; roztwór macierzysty może zawierać nieprzereagowane materiały, produkty pośrednie, pewną ilość substancji czynnej lub zanieczyszczenia; może on być wykorzystywany do dalszego przerobu;

  83)  składniki krwi - składniki krwi o znaczeniu leczniczym (krwinki czerwone, krwinki białe, osocze, płytki krwi), które mogą być przygotowywane poprzez wirowanie, filtrację i zamrażanie przy użyciu konwencjonalnej metodologii stosowanej w bankach krwi;

  84)  specyfikacja - wykaz badań, odnośników do procedur analitycznych oraz odpowiednich kryteriów akceptacji, wyrażonych jako graniczne wartości liczbowe, zakresy lub inne kryteria odpowiednie dla opisanego badania;

  85)  system - grupę urządzeń przeznaczonych do wspólnego celu;

  86)  system komputerowy - składający się z wielu elementów sprzęt komputerowy (hardware) i związane z nim oprogramowanie (software); części składowe systemu komputerowego są zaprojektowane i połączone w jedną funkcjonalną całość dla wykonywania określonego zadania lub wielu zadań;

  87)  system serii posiewowych - system, zgodnie z którym kolejne serie produktu pochodzą z tej samej hodowli macierzystej, na określonym poziomie pasażowania;

  88)  system skomputeryzowany - proces lub operację zintegrowane z systemem komputerowym;

  89)  system zapewnienia jałowości - ogół działań mających na celu zapewnienie jałowości produktów;

  90)  śluza powietrzna - zamkniętą przestrzeń z dwojgiem lub większą liczbą drzwi, z których tylko jedne mogą być otwarte, znajdującą się między dwoma lub większą liczbą pomieszczeń o różnych klasach czystości, w celu kontrolowania przepływu powietrza między tymi pomieszczeniami; śluza jest tak skonstruowana, że może służyć zarówno do przemieszczania się personelu, jak i do przemieszczania materiałów;

  91)  walidacja - udokumentowany program dający wysoki stopień pewności, że określony proces, metoda lub system będzie w sposób powtarzalny prowadzić do otrzymania wyników spełniających określone kryteria akceptacji;

  92)  walidacja czyszczenia - udokumentowany dowód, że zatwierdzona procedura czyszczenia zapewnia, że urządzenie nadaje się do przetwarzania produktów leczniczych;

  93)  walidacja powtórna - wykonanie ponownej walidacji po upływie czasu określonego w protokole walidacyjnym lub po wprowadzeniu zmian w celu zapewnienia, że zmiany w procesie lub w urządzeniach wprowadzone zgodnie z procedurami kontroli zmian nie mają negatywnego wpływu na właściwości procesu i jakość produktu;

  94)  walidacja procesu - udokumentowany dowód, że proces prowadzony w ustalonym zakresie parametrów przebiega skutecznie i w sposób powtarzalny i umożliwia wytwarzanie produktu leczniczego spełniającego ustalone wymagania specyfikacji i kryteria jakościowe;

  95)  walidacja prospektywna - walidację przeprowadzoną przed rozpoczęciem rutynowego wytwarzania produktów przeznaczonych do sprzedaży;

  96)  walidacja retrospektywna - walidację procesu wytwarzania produktu, który znajduje się w sprzedaży, przeprowadzaną w oparciu o zebrane dane dotyczące produkcji, badania i kontroli serii;

  97)  walidacja równoczesna - walidację przeprowadzaną podczas rutynowego wytwarzania produktów przeznaczonych do sprzedaży;

  98)  wiązka butli - zestaw butli umocowanych razem w ramie oraz połączonych rurociągiem panelu rozdzielczego, transportowany i używany jako całość;

  99)  wydajność oczekiwana - przewidywaną ilość materiału wytworzonego w każdym, odpowiednim etapie produkcji lub procent teoretycznej wydajności wyznaczony dla tego etapu, na podstawie uprzednio uzyskanych danych laboratoryjnych, danych z produkcji serii pilotażowych lub wcześniej realizowanych rutynowych produkcji;

100)   wydajność teoretyczna - ilość materiału, która zostałaby wytworzona w każdym odpowiednim etapie produkcji z danej ilości materiału wyjściowego, jeżeli etap ten przebiegałby bez żadnych strat i błędów;

101)   wzorzec pierwotny - substancję, której tożsamość i wysoki stopień czystości wykazano na drodze szczegółowych badań analitycznych; może on być uzyskany z oficjalnie rozpoznawanego źródła lub przygotowany na drodze syntezy lub uzyskany z istniejącego materiału produkcyjnego charakteryzującego się wysoką czystością lub otrzymany na drodze oczyszczenia (puryfikacji) istniejącego materiału produkcyjnego;

102)   wzorzec wtórny - substancję o ustalonej jakości i czystości, wykazanej przez porównanie do wzorca pierwotnego, używaną jako wzorzec w rutynowych analizach laboratoryjnych;

103)   zabezpieczenie - działanie mające na celu ograniczenie występowania czynnika biologicznego lub innego na określonym obszarze;

104)   zabezpieczenie pierwotne - zabezpieczenie, które zapobiega wydostawaniu się czynnika biologicznego do najbliższego środowiska pracy; obejmuje ono stosowanie zamkniętych pojemników lub biologicznych boksów bezpieczeństwa oraz odpowiednich procedur operacyjnych;

105)   zabezpieczenie wtórne - zabezpieczenie, które zapobiega wydostawaniu się czynnika biologicznego do środowiska zewnętrznego lub innych obszarów pracy;

106)   zakażenie - zanieczyszczenie żywymi, obcymi czynnikami biologicznymi prowadzące do ich namnażania się;

107)   zamówienie - zlecenie przetwarzania, opakowania lub dostarczenia określonej ilości opakowań badanego produktu leczniczego;

108)   zanieczyszczanie - niepożądane wprowadzenie zanieczyszczeń o charakterze chemicznym lub mikrobiologicznym albo ciała obcego w trakcie wytwarzania, pobierania prób, pakowania lub przepakowywania, składowania lub transportu;

109)   zanieczyszczenie - niepożądaną substancję znajdującą się w materiale lub produkcie;

110)   zanieczyszczenie krzyżowe - zanieczyszczenie materiału lub produktu innym materiałem lub produktem;

111)   zaślepianie - procedurę uzyskania ślepej próby, w której jedna lub więcej stron badania klinicznego utrzymywana jest w nieświadomości co do zastosowanego leczenia;

112)   zawór - urządzenie do otwierania i zamykania zbiorników;

113)   zawór przeciwzwrotny - zawór pozwalający na przepływ wyłącznie w jednym kierunku;

114)   zawór zwrotny utrzymujący ciśnienie resztkowe - zawór zwrotny, który utrzymuje określone ciśnienie (od około 3 do 5 barów powyżej ciśnienia atmosferycznego) w celu zapobieżenia zanieczyszczeniu podczas używania pojemnika;

115)   zbiornik - stacjonarny pojemnik do przechowywania gazów skroplonych lub kriogenicznych;

116)   zbiornik ciśnieniowy - naczynie kriogeniczne, zbiornik, cysternę, butlę, wiązkę butli lub inne opakowanie mające bezpośredni kontakt z gazem medycznym;

117)   zwrot - każde odesłanie do wytwórcy lub dystrybutora produktu, który może być podejrzany o wadę jakościową;

118)   zwalnianie parametryczne - zwalnianie do obrotu, które na podstawie informacji zebranych podczas procesu wytwarzania, a także stwierdzonej zgodności ze specyficznymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczącymi zwalniania parametrycznego, zapewnia, że produkt ma zamierzoną jakość.

§ 3. Stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania wymaga przestrzegania następujących szczegółowych zasad:

  1)   do przygotowania banku komórek roboczych stosuje się określoną ilość zbiorników z macierzystego banku komórek; system banku komórek poddawany jest walidacji pod względem stopnia pasażowania lub liczby podwojeń populacji ponad tę, która uzyskiwana jest podczas rutynowej produkcji;

  2)   w obszarze kontrolowanym stopień zastosowanej kontroli powinien uwzględniać charakter organizmu biorącego udział w procesie; wymagania minimalne to utrzymywanie podciśnienia w stosunku do bezpośredniego otoczenia zewnętrznego oraz umożliwianie skutecznego usuwania niewielkich ilości cząstek zanieczyszczających obszar;

  3)   ochrona pośrednia wymaga pomieszczeń z odpowiednio zaprojektowaną instalacją wentylacyjną, śluzami powietrznymi lub sterylizatorami wyprowadzanych materiałów, albo obydwoma tymi urządzeniami, a także stosowania bezpiecznych procedur operacyjnych;

  4)   obciążenie biologiczne nie powinno być uważane za zanieczyszczenie, chyba że przekroczona została dopuszczalna ilość drobnoustrojów lub zostały wykryte określone, przypadkowe drobnoustroje;

  5)   protokół walidacji określa przykładowo urządzenia produkcyjne, krytyczne parametry procesu i krytyczne zakresy operacyjne, charakterystykę produktu, sposób pobierania prób, konieczne do zebrania dane z badań, ilość przebiegów procesu walidacyjnego i akceptowalne wyniki badań;

  6)   specyfikacja jest zbiorem wymagań, które powinien spełniać materiał, żeby jego jakość została uznana za akceptowalną, a sam materiał mógł być dopuszczony do użycia zgodnego z jego przeznaczeniem; zgodność ze specyfikacją oznacza, że materiał poddany badaniom zgodnie z wykazem procedur analitycznych spełnia określone dla tych procedur kryteria akceptacji;

  7)   dla potrzeb systemu serii posiewowych powinny być prowadzone zapisy dotyczące pochodzenia i historii pasażu z hodowli macierzystej i posiewowej serii roboczej; dla produkcji rutynowej posiewowa seria robocza jest przygotowywana z hodowli macierzystej; produkt końcowy pochodzi z posiewowej serii roboczej i nie jest poddawany większej ilości pasaży z hodowli macierzystej niż szczepionka, której podczas badań klinicznych została udowodniona skuteczność i efektywność w stopniu zadowalającym;

  8)   system zapewnienia jałowości dla produktów sterylizowanych końcowo obejmuje zwykle następujące zagadnienia:

a)  projekt produktu,

b)  znajomość i, jeśli to możliwe, ograniczenie zanieczyszczeń mikrobiologicznych materiałów wyjściowych i materiałów pomocniczych procesu (na przykład gazów, smarów),

c)  kontrolę zanieczyszczeń w procesie wytwarzania w celu uniknięcia przedostania się i namnażania mikroorganizmów w produkcie, co osiąga się zwykle poprzez czyszczenie i sanityzację powierzchni mających kontakt z produktem, przeciwdziałanie zanieczyszczeniom przenoszonym przez powietrze osiągane dzięki prowadzeniu procesu w pomieszczeniach czystych, przestrzeganiu limitów czasowych trwania procesów oraz - jeżeli jest to konieczne - przestrzeganiu etapów filtracji,

d)  zapobieganie pomieszaniu produktów jałowych i niejałowych,

e)  zachowanie właściwości produktu,

f)  proces sterylizacji,

g)  System Zapewnienia Jakości, w skład którego wchodzi w szczególności: kontrola zmian, szkolenia, pisemne procedury, kontrola przy zwalnianiu, planowana konserwacja zapobiegawcza, analiza błędów, zapobieganie ludzkim błędom, walidacja, kalibracja;

  9)   zabezpieczenie wtórne obejmuje stosowanie pomieszczeń ze specjalnie zaprojektowanym systemem wentylacji, które posiadają śluzy powietrzne lub sterylizatory służące do wyjaławiania wychodzącego materiału, a także stosowanie odpowiednich procedur operacyjnych; zabezpieczenie wtórne może w wielu przypadkach zwiększać skuteczność zabezpieczenia pierwotnego;

  10)  w zaślepianiu pojedynczo ślepa próba zwykle odnosi się do uczestnika, a podwójnie ślepa próba zwykle odnosi się do uczestnika, badacza, osoby monitorującej, a w przypadku potrójnie ślepej próby - do osoby analizującej dane; w odniesieniu do badanego produktu leczniczego zaślepianie może oznaczać zamaskowanie tożsamości produktu zgodnie z instrukcjami sponsora; odślepienie oznacza ujawnienie tożsamości produktu zaślepionego.

§ 4. 1. W odniesieniu do importowanych produktów leczniczych oraz badanych produktów leczniczych, importer zapewnia, że sprowadzane produkty zostały wytworzone zgodnie z wymaganiami, które są co najmniej równoważne z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązującymi w państwach członkowskich Unii Europejskiej lub państwach członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - stronach umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym.

2. Importer produktu leczniczego zapewnia, że produkty lecznicze zostały wytworzone przez podmioty do tego uprawnione. Importer badanych produktów leczniczych zapewnia, że produkty te zostały wytworzone przez wytwórcę, który uzyskał pozytywną opinię o warunkach wytwarzania wydaną przez Głównego Inspektora Farmaceutycznego.

§ 5. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz postęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produktem leczniczym. W przypadku konieczności wprowadzenia zmian do dokumentacji stanowiącej podstawę do dopuszczenia produktu leczniczego do obrotu lub dokumentacji stanowiącej podstawę wydania pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego powinien być złożony wniosek do ministra właściwego do spraw zdrowia za pośrednictwem Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o wprowadzenie takiej zmiany.

§ 6. Wytwórca zapewnia stosowanie skutecznego Systemu Zapewnienia Jakości w wytwarzaniu produktów leczniczych.

§ 7. 1. Wytwórca zapewnia w każdym miejscu wytwarzania zespół kompetentnych, wykształconych i wyszkolonych pracowników umożliwiających zapewnienie jakości przy wytwarzaniu produktów leczniczych.

2. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa, w tym osób wykwalifikowanych odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania, określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe powinny być określone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa.

3. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa i zakresy obowiązków i odpowiedzialności powinny być zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy.

4. Pracownicy muszą odbyć szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształcające, których skuteczność powinna być weryfikowana. Szkolenia muszą obejmować teorię i praktykę w zakresie funkcjonowania Systemu Zapewnienia Jakości oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania.

5. Wytwórca zapewnia opracowanie i przestrzeganie programów zachowania higieny, odpowiednich do rodzaju działalności produkcyjnej i zakresu wytwarzania. Programy zachowania higieny obejmują w szczególności procedury dotyczące kontroli zdrowia, higieny i odzieży roboczej pracowników.

§ 8. 1. Pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze, powinny być rozmieszczone, zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone.

2. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń muszą uwzględniać konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiać skuteczne czyszczenie i konserwację, w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczeń krzyżowych oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów.

3. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wykonywania operacji wytwarzania, które mają istotny wpływ na jakość produktów, podlegają odpowiedniej kwalifikacji i walidacji.

§ 9. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instrukcje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania różnych operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te muszą być w jasny sposób sformułowane, wolne od błędów i aktualizowane.

2. Dokumentacja, o której mowa w ust. 1, powinna obejmować możliwe do udostępnienia, uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące każdej serii, tak aby umożliwiać prześledzenie historii wytwarzania każdej serii produktu leczniczego oraz zmian wprowadzanych podczas rozwoju badanego produktu leczniczego.

3. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii produktów leczniczych przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii do obrotu.

4. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii badanych produktów leczniczych przechowuje się co najmniej przez pięć lat po zakończeniu albo formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego, do którego użyto daną serię.

5. W przypadku stosowania systemów elektronicznych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca musi zwalidować te systemy, udowadniając, że wszystkie zarejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wymagany czas i udostępniane właściwym organom na każde żądanie.

6. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w ust. 5, powinny być łatwo dostępne w czytelnej formie, chronione przed utratą lub zniszczeniem, w szczególności poprzez wykonanie kopii lub przetworzenie w innym systemie przechowywania danych, przy czym powinna być zachowana możliwość odtworzenia historii przetwarzania danych.

§ 10. 1. Operacje produkcyjne muszą być przeprowadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instrukcjami i procedurami oraz zgodnie z wymaganiami określonymi w załączniku do rozporządzenia. W celu skutecznej kontroli procesu muszą być zapewnione właściwe i wystarczające środki techniczne i organizacyjne. Wszystkie odchylenia od ustalonego przebiegu procesu oraz wady produktu muszą być udokumentowane, a ich przyczyny dokładnie wyjaśnione.

2. Wytwórca stosuje odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym i pomieszaniu produktów. W przypadku badanych produktów leczniczych należy zwrócić szczególną uwagę na postępowanie z produktem podczas i po wykonaniu jakichkolwiek operacji związanych z zakodowaniem produktu.

3. W przypadku produktów leczniczych wszystkie nowe procesy oraz istotne zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych muszą być zwalidowane. Krytyczne etapy procesów wytwarzania muszą być regularnie rewalidowane.

4. W przypadku badanych produktów leczniczych, proces wytwarzania musi być zwalidowany w możliwym zakresie, z uwzględnieniem stanu badań naukowych i prac rozwojowych dotyczących produktu. Walidacji poddane powinny być co najmniej krytyczne etapy procesu. Wszystkie etapy dotyczące projektowania i rozwoju procesu wytwarzania muszą być w pełni udokumentowane.

§ 11. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje system kontroli jakości zarządzany przez osobę niezależną od działu produkcji i posiadającą odpowiednie kwalifikacje.

2. Osoba, o której mowa w ust. 1, musi mieć do swojej dyspozycji co najmniej jedno laboratorium kontroli jakości, z odpowiednim zespołem pracowników i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie wszystkich niezbędnych kontroli oraz badań materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich i produktów końcowych.

3. W przypadku produktów leczniczych, w tym produktów importowanych, badania może przeprowadzić laboratorium kontrolne przyjmujące zlecenie na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne.

4. W przypadku badanych produktów leczniczych sponsor zapewnia, że laboratorium kontrolne przyjmujące zlecenie wykona zlecone badania zgodnie z dokumentacją, na podstawie której zostało wydane pozwolenie na przeprowadzenie badań klinicznych. Jeżeli badane produkty lecznicze są importowane, wykonanie analiz nie jest obowiązkowe.

5. Podczas kontroli produktu końcowego przed zwolnieniem do obrotu lub do użycia w badaniach klinicznych, system kontroli jakości powinien uwzględniać wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgodność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym.

6. Próby z każdej serii końcowego produktu leczniczego przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności.

7. W przypadku badanych produktów leczniczych przechowuje się próby produktu luzem o odpowiedniej wielkości z każdej serii produktu luzem oraz kluczowych składników opakowania użytych do zapakowania każdej serii produktu końcowego.

8. Próby, o których mowa w ust. 7, powinny być przechowywane co najmniej przez dwa lata po zakończeniu lub formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego, do którego była użyta dana seria, w zależności od tego, który z tych terminów wypada później.

9. Próby materiałów używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwolnienia serii produktu do obrotu. Okres przechowywania może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy.

10. W przypadku materiałów wyjściowych lub produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach, albo takich, których przechowywanie związane jest ze szczególnym ryzykiem, wytwórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycznego, może określić inne warunki pobierania i przechowywania prób.

11. Przechowywane próby udostępnia się organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej na ich żądanie.

§ 12. 1. Wytwórca produktów leczniczych rejestruje i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego o każdej okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego, i wskazuje kraje, do których produkt został wysłany.

2. Wytwórca badanych produktów leczniczych we współpracy ze sponsorem ustanawia i stosuje system rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz skuteczny system niezwłocznego wycofywania badanego produktu, który został już dostarczony.

3. Wytwórca rejestruje każdą reklamację dotyczącą wady produktu, wyjaśnia przyczynę powstania wady i informuje Głównego Inspektora Farmaceutycznego i Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o wszystkich wadach mogących być przyczyną wycofania produktu lub decyzji o ograniczeniu dostaw.

4. W przypadku badanych produktów leczniczych muszą być zidentyfikowane wszystkie miejsca, w których prowadzono badania, i wskazane kraje, do których produkt został wysłany. W przypadku badanych produktów leczniczych, które posiadają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, wytwórca badanego produktu leczniczego, we współpracy ze sponsorem, powiadamia podmiot odpowiedzialny o każdej wadzie produktu dopuszczonego do obrotu na podstawie tego pozwolenia.

5. Sponsor wdraża procedurę niezwłocznego odślepienia produktów, konieczną do niezwłocznego wycofania produktu w sposób, o którym mowa w ust. 2. Sponsor zapewni, że procedura ujawni tożsamość zaślepionego produktu tylko w takim zakresie, w jakim jest to konieczne.

§ 13. 1. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią Systemu Zapewnienia Jakości, mające na celu sprawdzanie stopnia wdrożenia i przestrzegania wymagań określonych w załączniku do rozporządzenia oraz podejmuje niezbędne działania naprawcze.

2. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykonania zaleconych działań naprawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Systemu Zapewnienia Jakości.

§ 14. W przypadku badanych produktów leczniczych informacje umieszczane na etykietach powinny zapewnić ochronę uczestnika badania, zidentyfikowanie produktu i badania oraz ułatwić właściwe użycie badanego produktu leczniczego.

§ 15. Traci moc rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 października 2006 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. Nr 194, poz. 1436).

§ 16. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia.

______

¹⁾   Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 16 listopada 2007 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 216, poz. 1607).

ZAŁĄCZNIK  

SZCZEGÓŁOWE WYMAGANIA DOBREJ PRAKTYKI WYTWARZANIA

SPIS TREŚCI

CZĘŚĆ I      Podstawowe wymagania dla produktów leczniczych

CZĘŚĆ II     Podstawowe wymagania dla substancji czynnych używanych jako materiały wyjściowe

CZĘŚĆ I

PODSTAWOWE WYMAGANIA DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH

ROZDZIAŁ 1 ZARZĄDZANIE JAKOŚCIĄ

Reguła

Wytwórca produktów leczniczych jest obowiązany zapewnić, żeby produkty lecznicze przez niego wytwarzane były odpowiednie do ich przewidzianego zastosowania, spełniały wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i nie narażały pacjentów na ryzyko związane z niedostatecznym bezpieczeństwem stosowania, nieodpowiednią jakością lub zbyt niską skutecznością. Odpowiedzialność za realizację tych celów jakościowych spoczywa na kierownictwie wytwórni. Osiąganie właściwej jakości wymaga udziału i współpracy wszystkich osób zatrudnionych w różnych działach i na różnych szczeblach organizacyjnych wytwórni, a także dostawców i dystrybutorów. Aby w sposób rzetelny osiągnąć cel jakościowy musi być szczegółowo opracowany i prawidłowo wprowadzony system Zapewnienia Jakości obejmujący Dobrą Praktykę Wytwarzania, Kontrolę Jakości oraz Zarządzanie Ryzykiem Jakości. System powinien być w pełni udokumentowany, a jego skuteczność w sposób ciągły kontrolowana. Wszystkie elementy systemu Zapewnienia Jakości powinny funkcjonować w oparciu o zespół pracowników w wystarczającej liczbie i o odpowiednich kompetencjach oraz odpowiednie pomieszczenia, urządzenia i instalacje. Wytwórca i Osoba Wykwalifikowana ponoszą także odpowiedzialność prawną.

Podstawowe zasady Zapewnienia Jakości, Dobrej Praktyki Wytwarzania i Kontroli Jakości i Zarządzania Ryzykiem Jakości są ze sobą wzajemnie powiązane i dlatego są przedstawione w celu podkreślenia ich wzajemnych relacji i zasadniczego znaczenia dla produkcji i kontroli produktów leczniczych.

Zapewnienie jakości

1.1    Zapewnienie Jakości obejmuje wszystkie zagadnienia, mające osobno lub razem wpływ na jakość produktu i stanowiące sumę wszystkich działań zorganizowanych w celu zapewnienia, aby produkty lecznicze miały jakość, odpowiednią do ich przewidzianego zastosowania. System Zapewnienia Jakości obejmuje zatem poza Dobrą Praktyką Wytwarzania inne czynniki nie objęte zakresem niniejszego załącznika.

System Zapewnienia Jakości odpowiedni do wytwarzania produktów leczniczych powinien zapewniać, że:

i.    produkty lecznicze są zaprojektowane i opracowane z uwzględnieniem wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania;

ii.   operacje produkcyjne i kontrolne są jasno określone, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;

iii.  zakres odpowiedzialności na szczeblach kierowniczych jest jasno określony;

iv.   są ustalone działania dotyczące wytwarzania, dostawy i użycia właściwych materiałów wyjściowych i opakowaniowych;

v.    są przeprowadzane wszystkie niezbędne kontrole produktów pośrednich, kontrole procesów i walidacje;

vi.   produkt końcowy jest prawidłowo wytwarzany oraz kontrolowany, zgodnie z ustalonymi procedurami;

vii.  produkty lecznicze nie są sprzedawane ani dostarczane, zanim Osoba Wykwalifikowana nie poświadczy, że każda seria była wyprodukowana i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i innymi przepisami dotyczącymi produkcji, kontroli oraz zwalniania do obrotu produktów leczniczych;

viii.  istnieją zadowalające warunki zapewniające, na ile to możliwe, aby produkty lecznicze były przechowywane, rozprowadzane i następnie traktowane w taki sposób, aby zachowały one odpowiednią jakość w ciągu całego deklarowanego okresu ważności;

ix.   jest stosowana procedura inspekcji wewnętrznych i/lub audytów jakości, służąca do regularnej oceny skuteczności i możliwości stosowania systemu Zapewnienia Jakości w praktyce.

Dobra Praktyka Wytwarzania produktów leczniczych

1.2    Dobra Praktyka Wytwarzania jest tą częścią Zapewnienia Jakości, która gwarantuje, że produkt jest wytwarzany w sposób powtarzalny i kontrolowany zgodnie ze standardami jakości odpowiednimi dla jego zamierzonego zastosowania, i wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub specyfikacji produktu leczniczego. Dobra Praktyka Wytwarzania dotyczy zarówno produkcji, jak i kontroli jakości. Podstawowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania są następujące:

i.    wszystkie procesy wytwarzania są jasno zdefiniowane, systematycznie analizowane w świetle nowych doświadczeń, a ich przydatność do wytwarzania produktów leczniczych o wymaganej jakości i zgodnych ze specyfikacjami w sposób powtarzalny musi być udowodniona;

ii.   krytyczne etapy procesów wytwarzania i istotne zmiany w procesie są zwalidowane;

iii.  są zapewnione wszystkie niezbędne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, a w szczególności:

a.   odpowiednio wykwalifikowani i przeszkoleni pracownicy,

b.   odpowiednie, wystarczająco duże pomieszczenia,

c.   odpowiednie urządzenia i ich obsługa,

d.   właściwe materiały, pojemniki i etykiety,

e.   zatwierdzone procedury i instrukcje,

f.   odpowiednie warunki magazynowania i transportu

iv.   instrukcje i procedury są sporządzone w sposób jednoznaczny i zrozumiały, odpowiedni do ich przeznaczenia;

v.    pracownicy są przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania procedur;

vi.   przebieg procesów jest rejestrowany ręcznie lub za pomocą urządzeń rejestrujących, w celu udowodnienia, że wszystkie czynności wymagane przez ustalone procedury i instrukcje zostały rzeczywiście wykonane oraz że ilość i jakość produktu była zgodna z oczekiwaniami; przy czym każde istotne odchylenie jest szczegółowo opisane i wyjaśnione;

vii.  przechowywane są wyczerpujące i dostępne zapisy dotyczące wytwarzania obejmujące dystrybucję i umożliwiające pełne prześledzenie historii serii;

viii.  dystrybucja produktów ogranicza do minimum ryzyko obniżenia ich jakości;

ix.   istnieje system umożliwiający wstrzymanie dostaw i wycofanie z obrotu każdej serii produktu;

x.    reklamacje dotyczące produktów leczniczych, znajdujących się w obrocie, są badane; przyczyny wad jakościowych wyjaśniane, są podejmowane odpowiednie środki w stosunku do wadliwych produktów oraz w celu zapobieżenia ponownemu pojawianiu się tych wad.

Kontrola jakości

1.3    Kontrola Jakości jest częścią Dobrej Praktyki Wytwarzania związaną z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a także z organizacją, dokumentacją oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniającymi, że niezbędne i właściwe badania są rzeczywiście wykonywane i materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty do sprzedaży lub przekazania, dopóki ich jakość nie została oceniona jako zadowalająca.

Podstawowe wymagania dotyczące Kontroli Jakości są następujące:

i.    dostępne są odpowiednio wyposażone pomieszczenia, przeszkoleni pracownicy i zatwierdzone procedury dotyczące pobierania prób oraz sprawdzania i badania materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem, produktów końcowych i, jeżeli to potrzebne z uwagi na Dobrą Praktykę Wytwarzania, monitorowania warunków otoczenia;

ii.   próby materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych są pobierane przez pracowników i przy zastosowaniu metod zatwierdzonych przez Kontrolę Jakości;

iii.  metody badań są zwalidowane;

iv.   dokonywane są zapisy, ręcznie i/lub za pomocą urządzeń rejestrujących, dowodzące, że wszystkie wymagane procedury dotyczące pobierania prób oraz kontrole i badania zostały rzeczywiście wykonane, a każde odchylenie szczegółowo opisane i wyjaśnione;

v.    produkty końcowe zawierają substancje czynne, zgodne ze składem jakościowym i ilościowym podanym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu, mają wymaganą czystość i znajdują się we właściwych pojemnikach oraz są prawidłowo oznakowane;

vi.   prowadzone są zapisy wyników kontroli i badań wskazujących, że materiały wyjściowe, produkty pośrednie, produkty luzem i produkty końcowe są formalnie oceniane przez porównanie ze specyfikacjami. Ocena produktu obejmuje przegląd i ocenę dokumentacji dotyczącej produkcji oraz ocenę odchyleń od określonych procedur;

vii.  żadna seria produktu nie zostanie zwolniona do sprzedaży lub dystrybucji bez uprzedniego poświadczenia przez Osobę Wykwalifikowaną, że spełnia wymagania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;

viii.  muszą być przechowywane w wystarczającej liczbie próby archiwalne materiałów wyjściowych oraz produktów, aby w razie potrzeby umożliwić powtórzenie pełnego badania produktu w przyszłości; produkt jest przechowywany w swoim opakowaniu końcowym, chyba że produkowane są wyjątkowo duże opakowania.

Przegląd jakości produktu

1.4    Regularne okresowe lub stale przeglądy jakościowe wszystkich produktów leczniczych objętych zezwoleniem na wytwarzanie, łącznie z produktami przeznaczonymi wyłącznie na eksport, powinny być przeprowadzane z uwzględnieniem weryfikacji powtarzalności istniejących procesów, odpowiedniości aktualnych specyfikacji, zarówno dla materiałów wyjściowych jak i produktów gotowych, w celu podkreślenia wszystkich trendów oraz w celu zdefiniowania ulepszeń produktów i procesów. Takie przeglądy powinny być przeprowadzane raz w roku, powinny być udokumentowane i powinny obejmować co najmniej:

(i)   Przegląd materiałów wyjściowych i materiałów opakowaniowych używanych do produktu, szczególnie tych, pochodzących z nowych źródeł,

(ii)  Przegląd krytycznych wyników kontroli procesu i produktu końcowego,

(iii)  Przegląd wszystkich serii, które nie spełniły wymagań specyfikacji i ich badanie,

(iv)  Przegląd wszystkich znaczących odstępstw lub niezgodności, ich badań oraz skuteczności podjętych działań naprawczych i zapobiegawczych będących ich rezultatem,

(v)   Przegląd wszystkich zmian dotyczących procesu lub metod analitycznych,

(vi)  Przegląd złożonych, zatwierdzonych lub odrzuconych zmian do dokumentacji pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, łącznie ze zmianami dotyczącymi dokumentacji dla produktów przeznaczonych dla krajów trzecich (wyłącznie na eksport),

(vii)  Przegląd wyników programu monitorowania stabilności i wszystkich niepożądanych trendów,

(viii)  Przegląd wszystkich zwrotów, reklamacji i wycofań związanych z jakością i dochodzeń przeprowadzanych w tym czasie,

(ix)  Przegląd prawidłowości wszystkich poprzednich działań naprawczych dotyczących produktu, procesu lub sprzętu,

(x)   Dla nowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu lub zmian do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, przegląd zobowiązań porejestracyjnych,

(xi)  Status kwalifikacji odpowiedniego sprzętu i mediów, HVAC (ogrzewanie, wentylacja, klimatyzacja), wody, sprężonych gazów,

(xii)  Przegląd wszelkich ustaleń umownych jak zdefiniowano w rozdziale 7, w celu zapewnienia ich aktualności.

Wytwórca i podmiot odpowiedzialny, jeżeli są to różne podmioty, powinni oceniać wyniki przeglądu i w ich rezultacie powinna zostać wydana opinia o ewentualnym podjęciu działań naprawczych, zapobiegawczych lub rewalidacji. Przyczyny takich działań naprawczych powinny zostać udokumentowane. Uzgodnione działania naprawcze i zapobiegawcze powinny być skuteczne i zostać ukończone we właściwym czasie. Muszą istnieć procedury dotyczące zarządzania i przeprowadzania na bieżąco przeglądów wszystkich działań naprawczych. Skuteczność zastosowanych rozwiązań należy sprawdzać podczas audytów wewnętrznych. W przypadkach naukowo uzasadnionych, przeglądy jakościowe mogą być pogrupowane według typu produktu, formy suche, formy płynne, produkty sterylne.

W przypadku, gdy podmiot odpowiedzialny nie jest wytwórcą, powinna zostać zawarta umowa pomiędzy różnymi stronami, która określa ich odpowiedzialność za opracowywanie przeglądu jakości. Osoba Wykwalifikowana odpowiedzialna za końcową certyfikację serii, wspólnie z podmiotem odpowiedzialnym, powinna zapewnić, że przegląd jakości jest odpowiedni i że jest dokonywany we właściwym czasie.

Zarządzanie ryzykiem jakości

1.5    Zarządzanie ryzykiem jakości polega na systematycznym procesie oceny, kontroli, wymiany informacji oraz na przeglądzie ryzyka, które może zagrażać jakości produktu leczniczego. Zarządzanie ryzykiem jakości może odnosić się zarówno do działań, które miały miejsce w przeszłości (retrospektywnie), jak i do działań, które mogą wydarzyć się w przyszłości (prospektywnie).

1.6    System zarządzania ryzykiem jakości powinien uwzględniać:

-   poziom wiedzy naukowej, doświadczenie w prowadzeniu procesu, a także działania mające na celu zapewnienie ochrony zdrowia pacjenta;

-   wkład pracy oraz poziom sformalizowania i dokumentowania procesu zarządzania ryzykiem, które powinny być współmierne do poziomu ryzyka.

Przykłady procesów i zastosowań systemu zarządzania ryzykiem jakości można znaleźć w Europejskim Przewodniku Dobrej Praktyki Wytwarzania Produktów Leczniczych Przeznaczonych dla Ludzi i Zwierząt w Aneksie 20 "Zarządzanie Ryzykiem Jakości".

ROZDZIAŁ 2 PRACOWNICY

Reguła

Ustanowienie i utrzymanie zadowalającego Systemu Zapewnienia Jakości oraz prawidłowe wytwarzanie produktów leczniczych zależy od ludzi, dlatego musi być do dyspozycji dostatecznie wykwalifikowany personel, aby wykonać wszystkie zadania, za które wytwórca ponosi odpowiedzialność. Odpowiedzialność osobista poszczególnych pracowników powinna być w pełni przez nich rozumiana i określona na piśmie. Wszyscy pracownicy powinni znać zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania, które ich dotyczą, powinni przechodzić szkolenia wstępne i ustawiczne obejmujące także zasady higieny odpowiednie do ich potrzeb.

Wymagania ogólne

2.1    Wytwórca powinien zatrudniać odpowiednią liczbę pracowników z niezbędnymi kwalifikacjami i doświadczeniem praktycznym Zakres odpowiedzialności spoczywający na poszczególnych pracownikach nie powinien być tak duży, aby powodował jakiekolwiek ryzyko obniżenia jakości.

2.2    Wytwórca musi mieć schemat organizacyjny. Pracownicy zatrudnieni na odpowiedzialnych stanowiskach powinni mieć szczegółowy zakres obowiązków określony na piśmie oraz uprawnienia niezbędne do realizacji zadań za które są odpowiedzialni. Obowiązki te mogą być przekazane określonym imiennie zastępcom posiadającym niezbędne kwalifikacje.

W zakresie odpowiedzialności pracowników związanych ze stosowaniem Dobrej Praktyki Wytwarzania nie może być żadnych luk ani nieuzasadnionego nakładania się odpowiedzialności.

Personel kluczowy

2.3    Personel kluczowy to Kierownik Produkcji, Kierownik Kontroli Jakości oraz Osoba Wykwalifikowana. Zwykle stanowiska kluczowe powinny być obsadzone przez osoby zatrudnione w pełnym wymiarze czasu pracy. Kierownicy Produkcji i Kontroli Jakości muszą być od siebie niezależni. W dużych wytwórniach może być konieczne delegowanie niektórych obowiązków wymienionych w punktach 2.5, 2.6. oraz 2.7.

2.4    Obowiązki Osoby Wykwalifikowanej (Osób Wykwalifikowanych) są w pełni opisane w art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 271) i mogą być scharakteryzowane w następujący sposób:

a)   w przypadku produktów leczniczych wytwarzanych na obszarze Wspólnoty Europejskiej, Osoba Wykwalifikowana musi zapewnić, że każda seria została wyprodukowana i przebadana / skontrolowana zgodnie z dyrektywami/prawem farmaceutycznym i pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu,

b)   w przypadku produktów leczniczych wytwarzanych poza obszarem Wspólnoty Europejskiej, Osoba Wykwalifikowana musi zapewnić, że każda importowana seria przeszła w kraju importera badania określone w art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne,

c)   Osoba Wykwalifikowana musi poświadczyć w rejestrze lub w równorzędnym dokumencie, po wykonaniu operacji produkcyjnych, a przed zwolnieniem, że każda seria produkcyjna spełnia postanowienia art. 48 ust. 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne.

Osoby odpowiedzialne za wypełnianie tych obowiązków muszą mieć odpowiednie kwalifikacje i aby pełnić swe obowiązki muszą stale, w ciągły sposób być do dyspozycji wytwórcy. Ich obowiązki mogą być przekazane, ale jedynie innej Osobie Wykwalifikowanej.

2.5    Kierownik Działu Produkcji zwykle ponosi następującą odpowiedzialność za:

i.   zapewnienie, aby produkty były produkowane i przechowywanie zgodnie z właściwą dokumentacją, w celu uzyskania wymaganej jakości;

ii.  zatwierdzanie instrukcji dotyczących operacji produkcyjnych i zapewnianie ich ścisłego przestrzegania;

iii.  zapewnienie, aby raporty produkcyjne były przed wysłaniem do Działu Kontroli Jakości oceniane i podpisywane przez uprawnione osoby;

iv.  sprawdzanie sposobu prowadzenia konserwacji pomieszczeń i urządzeń w jego dziale;

v.   zapewnienie wykonania stosownych walidacji;

vi.  zapewnienie, aby były prowadzone i dostosowywane do aktualnych potrzeb wstępne i dokształcające szkolenia pracowników zatrudnionych w Dziale Produkcji;

2.6    Kierownik Działu Kontroli Jakości zwykle ponosi następującą odpowiedzialność za:

i.    akceptowanie bądź odrzucanie badanych materiałów wyjściowych, materiały opakowaniowe, produktów pośrednich, produktów luzem oraz produktów końcowych;

ii.   ocenianie raportów serii (szarży);

iii.  zapewnianie wykonywania wszystkich niezbędnych badań;

iv.   zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania prób, metod badań i innych procedur Kontroli Jakości;

v.    zatwierdzanie analityków kontraktowych i nadzorowanie ich pracy;

vi.   sprawdzanie prowadzenia konserwacji pomieszczeń i aparatury w dziale;

vii.  zapewnienie wykonania stosownych walidacji;

viii.  zapewnienie, aby były prowadzone i dostosowywane do aktualnych potrzeb wstępne i dokształcające szkolenia personelu zatrudnionego w podległym dziale.

Pozostałe obowiązki Działu Kontroli Jakości są określone w Rozdziale 6.

2.7    Obowiązki Kierowników Produkcji i Kontroli Jakości dotyczące jakości mogą być wykonywane wspólnie lub oddzielnie. Obowiązki mogą obejmować:

-   zatwierdzanie pisemnych procedur i innych dokumentów, łącznie z poprawkami;

-   monitorowanie i kontrolę środowiska produkcji;

-   higienę wytwórni;

-   walidację procesów;

-   szkolenia;

-   zatwierdzanie i kontrolowanie dostawców materiałów;

-   zatwierdzanie i kontrolowanie wytwórców kontraktowych;

-   ustalanie i kontrolowanie warunków magazynowania materiałów i produktów;

-   przechowywanie dokumentów rejestrujących;

-   monitorowanie zgodności z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;

-   kontrolę, wyjaśnianie i pobieranie prób w celu monitorowania czynników mogących mieć wpływ na jakość produktu.

Szkolenia

2.8    Wytwórca powinien zapewnić szkolenia wszystkim pracownikom, którzy z racji swoich obowiązków muszą przebywać w pomieszczeniach produkcyjnych lub w laboratoriach kontrolnych (łącznie z pracownikami technicznymi, i utrzymania ruchu i pracownikami sprzątającymi) a także innym pracownikom, których praca może mieć wpływ na jakość produktu.

2.9    Oprócz podstawowego przeszkolenia z teorii i praktycznego stosowania Dobrej Praktyki Wytwarzania, nowi pracownicy powinni być przeszkoleni w zakresie odpowiednim do powierzonych im obowiązków. Powinny być także prowadzone szkolenia dokształcające, a ich skuteczność powinna być okresowo oceniana. Powinny być opracowane programy szkoleń, zatwierdzone odpowiednio przez Kierownika Produkcji lub Kierownika Kontroli Jakości. Powinny być przechowywane zapisy ze szkoleń.

2.10   Pracownicy pracujący w pomieszczeniach, w których zanieczyszczenia stanowią zagrożenie w pomieszczeniach czystych lub w pomieszczeniach, gdzie są używane substancje silnie działające, trujące, zakaźne bądź uczulające, powinni przejść specjalne przeszkolenie.

2.11   Goście lub osoby odwiedzające i pracownicy nieprzeszkoleni nie powinni mieć w zasadzie wstępu do pomieszczeń produkcyjnych i pomieszczeń działu kontroli jakości. Jeżeli nie można tego uniknąć, powinni oni wcześniej otrzymać wskazówki, szczególnie dotyczące higieny osobistej i zalecanej odzieży ochronnej. Osoby takie muszą pozostawać pod ścisłym nadzorem.

2.12   Koncepcja Zapewnienia Jakości i wszystkie środki umożliwiające jej zrozumienie i stosowanie powinny być w pełni przedyskutowane w czasie sesji szkoleniowych.

Higiena osobista

2.13   Powinny być opracowane szczegółowe programy higieny, dostosowane do różnych potrzeb występujących w wytwórni. Powinny one zawierać procedury dotyczące zdrowia, praktyk higienicznych i odzieży personelu. Procedury te powinny być rozumiane i ściśle przestrzegane przez wszystkich pracowników, którzy z racji pełnionych obowiązków muszą przebywać w obszarach produkcyjnych i obszarach kontroli jakości.

Programy higieny powinny być promowane przez kierownictwo i szeroko dyskutowane w czasie sesji szkoleniowych.

2.14   Wszyscy pracownicy przyjmowani do pracy muszą być poddani badaniom lekarskim. Wytwórca jest odpowiedzialny za opracowanie i przestrzeganie instrukcji zapewniających, że przekazywane mu są informacje o stanie zdrowia pracowników, jeżeli może to mieć wpływ na jakość produktów. Po wstępnym badaniu lekarskim, powinny być przeprowadzane następne badania, tak często jak jest to konieczne, ze względu na charakter pracy lub zdrowie pracowników.

2.15   Powinny być podjęte kroki zapewniające, aby żadna osoba chora na chorobę zakaźną lub mająca otwarte zmiany na odkrytej powierzchni ciała nie mogła być dopuszczona do wytwarzania produktów leczniczych.

2.16   Każda osoba wchodząca do obszarów produkcyjnych powinna nosić odzież ochronną odpowiednią do czynności wykonywanych w tych obszarach.

2.17   Jedzenie, picie, żucie lub palenie tytoniu, jak również przechowywanie pożywienia, napojów, artykułów tytoniowych lub prywatnych leków w pomieszczeniach produkcyjnych lub magazynowych jest zabronione. Zabronione jest również każde niehigieniczne zachowanie w pomieszczeniach produkcyjnych lub w innych obszarach, w których mogłoby mieć to niekorzystny wpływ na produkt.

2.18   Nie należy dopuszczać do bezpośredniego kontaktu dłoni pracownika z nieosłoniętym materiałem lub produktem, jak również dłoni pracownika z częściami urządzeń stykającymi się bezpośrednio z produktem.

2.19   Pracownicy powinni być poinstruowani o konieczności korzystania z urządzeń do mycia rąk.

2.20   Specyficzne wymagania dotyczące wytwarzania specjalnych grup produktów (produktów jałowych), są podane w załącznikach.

ROZDZIAŁ 3 POMIESZCZENIA I URZĄDZENIA

Reguła

Pomieszczenia i urządzenia muszą być rozmieszczone, zaprojektowane, zbudowane, przystosowane i konserwowane w sposób odpowiedni do prowadzonych operacji. Ich rozmieszczenie i konstrukcja musi mieć na celu ograniczenie do minimum ryzyka popełnienia błędów oraz umożliwienie skutecznego czyszczenia i konserwacji, tak aby uniknąć zanieczyszczeń krzyżowych, gromadzenia się kurzu i brudu oraz, w ogóle, jakiegokolwiek niekorzystnego wpływu na jakość produktów.

POMIESZCZENIA

Wymagania ogólne

3.1    Pomieszczenia powinny być usytuowane w takim otoczeniu, aby w połączeniu ze środkami chroniącymi proces wytwarzania, ograniczyć do minimum ryzyko zanieczyszczenia materiałów lub produktów.

3.2    Pomieszczenia powinny być starannie konserwowane, w taki sposób, aby naprawy lub czynności konserwacyjne nie stanowiły zagrożenia dla jakości produktów. Powinny być czyszczone i, jeśli jest to potrzebne, dezynfekowane, zgodnie ze szczegółowymi pisemnymi procedurami.

3.3    Oświetlenie, temperatura, wilgotność i wentylacja powinny być odpowiednie i nie powinny wywierać, bezpośrednio bądź pośrednio, ujemnego wpływu na produkty lecznicze w czasie ich wytwarzania i przechowywania oraz na prawidłowe działanie urządzeń.

3.4    Pomieszczenia powinny być zaprojektowane i wyposażone w taki sposób, aby stworzyć jak najlepszą ochronę przed przedostawaniem się owadów lub innych zwierząt.

3.5    Pomieszczenia muszą być zabezpieczone przed wejściem osób nieupoważnionych. Pomieszczenia produkcyjne, magazynowe oraz pomieszczenia kontroli jakości nie mogą służyć jako przejście dla niezatrudnionych tam pracowników.

Obszary produkcyjne

3.6    W celu zmniejszenia do minimum poważnego zagrożenia medycznego spowodowanego zanieczyszczeniami krzyżowymi, do produkcji szczególnych produktów leczniczych, takich jak materiały silnie uczulające (penicyliny) lub preparaty biologiczne (z żywych drobnoustrojów), muszą być przeznaczone oddzielne pomieszczenia, służące wyłącznie do tej produkcji. Produkcja niektórych produktów (niektórych antybiotyków, niektórych hormonów, niektórych produktów cytotoksycznych, niektórych silnie działających leków i produktów nieleczniczych), nie powinna być prowadzona w tych samych obiektach. W wyjątkowych przypadkach, można dopuścić wytwarzanie tych produktów metodą kampanijną, w tych samych obiektach, pod warunkiem, że zostaną zastosowane specjalne środki ostrożności i będą przeprowadzone konieczne walidacje. Wytwarzanie trucizn technicznych, takich jak pestycydy i herbicydy nie jest dozwolone w pomieszczeniach używanych do wytwarzania produktów leczniczych.

3.7    Rozkład pomieszczeń powinien być zaplanowany w taki sposób, aby umożliwić przebieg produkcji w pomieszczeniach rozmieszczonych w porządku logicznym, odpowiadającym wykonywanym po kolei operacjom, oraz wymaganym klasom czystości.

3.8    W pomieszczeniach produkcyjnych i magazynach międzyoperacyjnych powinno być wystarczająco dużo miejsca, aby umożliwić uporządkowane i logiczne rozmieszczenie urządzeń i materiałów, tak aby ograniczyć ryzyko pomylenia różnych produktów leczniczych i ich składników, uniknąć zanieczyszczeń krzyżowych i zredukować do minimum ryzyko pominięcia lub błędnego wykonania któregokolwiek etapu produkcyjnego bądź kontrolnego.

3.9    W pomieszczeniach, w których materiały wyjściowe, bezpośrednie materiały opakowaniowe, produkty pośrednie lub produkty luzem są narażone na kontakt z otoczeniem, wewnętrzne powierzchnie pomieszczeń (ściany, podłogi i sufity) powinny być gładkie, pozbawione rys, pęknięć i otwartych spoin, nie powinny stanowić źródła cząstek stałych i powinny być łatwe do skutecznego czyszczenia, a jeżeli to konieczne także do dezynfekcji.

3.10   Rurociągi, punkty oświetleniowe i wentylacyjne oraz inne instalacje powinny być zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzyły trudnych do czyszczenia zakamarków. W miarę możliwości, powinny być one dostępne z zewnątrz pomieszczeń produkcyjnych w celu konserwacji.

3.11   Odpływy kanalizacyjne powinny mieć odpowiednie wymiary oraz zamknięcia syfonowe. Należy unikać otwartych kanałów, a jeżeli są konieczne, powinny być płytkie, aby ułatwić czyszczenie i dezynfekcję.

3.12   Pomieszczenia produkcyjne powinny być skutecznie wentylowane z zastosowaniem instalacji kontroli parametrów powietrza (obejmującej temperaturę i jeśli konieczne wilgotność oraz filtrację) odpowiednio do rodzaju wytwarzanych produktów, wykonywanych operacji oraz warunków panujących na zewnątrz.

3.13   Ważenie materiałów wyjściowych zwykle powinno odbywać się w oddzielnych, specjalnie do tego zaprojektowanych pomieszczeniach wagowych.

3.14   Podczas procesów, w których powstaje pył (podczas pobierania prób, ważenia, mieszania, przetwarzania lub pakowania produktów suchych) należy stosować specjalne zabezpieczenia, zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym i ułatwiające czyszczenie.

3.15   Pomieszczenia przeznaczone do pakowania produktów leczniczych powinny być specjalnie zaprojektowane i tak rozplanowane, aby uniknąć pomieszania lub zanieczyszczeń krzyżowych.

3.16   Pomieszczenia produkcyjne powinny być dobrze oświetlone, zwłaszcza w miejscach, w których na linii produkcyjnej prowadzona jest kontrola wzrokowa.

3.17   Czynności dotyczące kontroli procesu mogą być prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych pod warunkiem, że nie powodują żadnego ryzyka dla prawidłowego przebiegu procesów produkcyjnych.

Pomieszczenia magazynowe

3.18   Pomieszczenia magazynowe powinny być dostatecznie duże, aby umożliwić przechowywanie w sposób uporządkowany różnych rodzajów materiałów i produktów: materiałów wyjściowych i opakowaniowych, produktów pośrednich, produktów luzem i produktów końcowych, produktów w czasie kwarantanny, zwolnionych, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych.

3.19   Pomieszczenia magazynowe powinny być zaprojektowane lub zaadaptowane tak, aby zapewnić dobre warunki magazynowania. W szczególności muszą być czyste, suche, a panująca w nich temperatura musi być utrzymywana w dopuszczalnych granicach. Jeśli wymagane są specjalne warunki przechowywania (np. temperatura, wilgotność), warunki te powinny być zapewnione, sprawdzane i monitorowane.

3.20   Na rampach załadunkowych i wyładunkowych materiały i produkty powinny być zabezpieczone przed działaniem czynników atmosferycznych. Komory przyjęć powinny być tak zaprojektowane i wyposażone, aby umożliwić w razie potrzeby czyszczenie pojemników z przyjmowanymi materiałami, przed magazynowaniem.

3.21   Jeśli kwarantannę przeprowadza się przez przechowywanie w oddzielnych pomieszczeniach, muszą być one wyraźnie oznakowane, a dostęp do nich mogą mieć wyłącznie upoważnieni pracownicy. Każdy inny system, zastępujący kwarantannę przez oddzielenie fizyczne, powinien zapewniać równoważny stopień zabezpieczenia.

3.22   Próby materiałów wyjściowych powinny być w zasadzie pobierane w oddzielnym pomieszczeniu. Jeżeli pobieranie prób odbywa się w pomieszczeniu magazynowym, powinno odbywać się w sposób zapobiegający zanieczyszczeniom z otoczenia lub zanieczyszczeniom krzyżowym.

3.23   Materiały i produkty odrzucone, wycofane lub zwrócone powinny być przechowywane w oddzielonych miejscach.

3.24   Materiały lub produkty o silnym działaniu powinny być przechowywane w pomieszczeniach bezpiecznych i chronionych.

3.25   Drukowane materiały opakowaniowe ze względu na krytyczne znaczenie dla właściwej identyfikacji produktów leczniczych, muszą być szczególnie zabezpieczone i chronione podczas przechowywania.

Pomieszczenia Kontroli Jakości

3.26   Laboratoria Kontroli Jakości powinny być zwykle oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych. Jest to szczególnie ważne w przypadku laboratoriów do kontroli materiałów biologicznych, mikrobiologicznych i radioizotopowych, które to pomieszczenia dodatkowo muszą być oddzielone od siebie.

3.27   Laboratoria kontrolne powinny być zaprojektowane odpowiednio do czynności, jakie mają być w nich wykonywane. Powinny być wystarczająco duże, aby można było uniknąć pomieszania i zanieczyszczeń krzyżowych. Powinno znajdować się w nich odpowiednie miejsce do przechowywania prób oraz zapisów.

3.28   W razie potrzeby muszą być wydzielone osobne pomieszczenia zapewniające ochronę czułych urządzeń pomiarowych przed drganiami, zakłóceniami elektrycznymi, wilgocią, itp.

3.29   W laboratoriach, w których są prowadzone prace ze szczególnymi substancjami, takimi jak próby materiałów biologicznych lub radioaktywnych, muszą być spełnione specjalne wymagania.

Pomieszczenia pomocnicze

3.30   Pomieszczenia przeznaczone do wypoczynku i spożywania posiłków powinny być oddzielone od innych pomieszczeń.

3.31   Przebieralnie, umywalnie i toalety powinny być łatwo dostępne i dostosowane do liczby użytkowników. Toalety nie powinny mieć bezpośrednich połączeń z pomieszczeniami produkcyjnymi lub magazynowymi.

3.32   Warsztaty konserwacyjne powinny być, na ile to możliwe oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych. Jeżeli części zapasowe i narzędzia są przechowywane w pomieszczeniach produkcyjnych, należy je trzymać w specjalnie do tego przeznaczonych schowkach.

3.33   Zwierzętarnie powinny być dobrze odizolowane od innych pomieszczeń, powinny mieć osobne wejście dla zwierząt oraz urządzenia wentylacyjne.

URZĄDZENIA

3.34   Urządzenia produkcyjne powinny być zaprojektowane, usytuowane i konserwowane odpowiednio do zamierzonego zastosowania.

3.35   Naprawy i prace konserwacyjne nie powinny stanowić zagrożenia dla jakości produktów.

3.36   Urządzenia produkcyjne powinny być tak zaprojektowane, aby można je było łatwo i dokładnie czyścić. Powinny one być czyszczone według szczegółowych pisemnych instrukcji i przechowywane w stanie czystym i suchym.

3.37   Sprzęt do mycia i czyszczenia powinien być tak dobrany i używany, aby nie stanowił źródła zanieczyszczeń.

3.38   Urządzenia powinny być zainstalowane w taki sposób, aby nie stwarzały żadnego ryzyka pomyłek lub zanieczyszczeń.

3.39   Urządzenia produkcyjne nie powinny stwarzać żadnego zagrożenia dla produktów. Części urządzeń produkcyjnych, które mają bezpośredni kontakt z produktem, nie mogą z nim reagować, ani niczego absorbować bądź wydzielać, w stopniu mogącym wpływać na jakość produktu i tym samym stwarzać zagrożenie.

3.40   Do wykonania czynności produkcyjnych i kontrolnych powinny być używane wagi i wyposażenie pomiarowe o odpowiednim zakresie i dokładności.

3.41   Urządzenia do mierzenia, ważenia, rejestracji i kontroli powinny być kalibrowane i sprawdzane odpowiednimi metodami, w określonych odstępach czasu. Powinny być przechowywane odpowiednie zapisy dotyczące tych czynności.

3.42   Rurociągi trwale połączone powinny być wyraźnie oznakowane, z określeniem ich zawartości oraz, gdy ma to zastosowanie, z zaznaczeniem kierunku przepływu.

3.43   Rurociągi z wodą destylowaną i dejonizowaną oraz, o ile to potrzebne, także inne rurociągi wodne powinny być sanityzowane według pisemnych instrukcji, określających dopuszczalne limity zanieczyszczeń mikrobiologicznych i środki jakie muszą być podjęte w przypadku ich przekroczenia.

3.44   Urządzenia niesprawne powinny być, jeśli to możliwe, usunięte z pomieszczeń produkcyjnych i kontroli jakości, albo przynajmniej wyraźnie oznakowane jako niesprawne.

ROZDZIAŁ 4 DOKUMENTACJA

Reguła

Dobra dokumentacja jest zasadniczym elementem systemu Zapewnienia Jakości. Jasno napisana dokumentacja zapobiega błędom powstającym przy ustnym przekazywaniu informacji oraz pozwala odtworzyć historię serii. Specyfikacje, przepisy wytwarzania, instrukcje, procedury i zapisy danych muszą być sporządzane na piśmie i nie mogą zawierać błędów. Czytelność dokumentów jest sprawą o fundamentalnym znaczeniu.

Wymagania ogólne

4.1    Specyfikacje opisują szczegółowo wymagania, którym muszą odpowiadać produkty albo materiały używane lub otrzymywane w trakcie produkcji. Stanowią one podstawę oceny jakości.

Przepisy wytwarzania oraz instrukcje przetwarzania i pakowania opisują wszystkie używane materiały wyjściowe i wszystkie czynności dotyczące operacji przetwarzania i pakowania.

Procedury określają sposób wykonywania pewnych operacji takich jak: czyszczenie, zmiana odzieży, kontrola środowiska, pobieranie prób, wykonanie badań, obsługa urządzeń.

Raporty zawierają historię każdej serii produktu, łącznie z jej dystrybucją, jak również wszystkie inne istotne okoliczności mające wpływ na jakość produktu końcowego.

4.2    Dokumenty powinny być starannie zaprojektowane, sporządzone, przeglądane i rozprowadzane. Powinny być zgodne z odpowiednimi częściami dokumentacji złożonej przy ubieganiu się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i zezwolenie na wytwarzanie.

4.3    Dokumenty powinny być zatwierdzone, podpisane i datowane przez właściwe osoby uprawnione.

4.4    Dokumenty powinny mieć treść pozbawioną dwuznaczności; ich tytuł, istota oraz cel powinny być jasno sformułowane. Powinny one mieć uporządkowany układ i być łatwe do sprawdzania. Kopie dokumentów muszą być wyraźne i czytelne. Kopiowanie dokumentów roboczych z dokumentów wzorcowych musi być wykonywane w sposób uniemożliwiający powstawanie błędów.

4.5    Dokumenty powinny być regularnie przeglądane i uaktualniane. Jeśli dokument jest zmieniany, powinien działać system zabezpieczający przed nieumyślnym użyciem zastąpionych dokumentów.

4.6    Dokumenty nie powinny być pisane ręcznie, jednak jeśli dokumenty wymagają wpisywania danych, ręcznie wpisane dane powinny być wyraźne, czytelne, i niemożliwe do usunięcia. Na wpisywanie danych należy przewidzieć wystarczająco dużo miejsca.

4.7    Każda zmiana zapisu w dokumencie powinna być podpisana i datowana; sposób wprowadzenia zmiany powinien umożliwiać odczytanie pierwotnej informacji. Należy wpisać powód wprowadzenia zmiany, o ile jest to celowe.

4.8    Zapisy powinny być dokonywane lub uzupełniane w czasie wykonywania każdej czynności, w taki sposób, aby wszystkie ważne czynności dotyczące wytwarzania produktów leczniczych były możliwe do odtworzenia. Zapisy powinny być zachowane przez co najmniej jeden rok po upływie terminu ważności produktu końcowego.

4.9    Dane mogą być zapisywane w systemach elektronicznego przetwarzania danych, techniką fotograficzną lub innymi pewnymi metodami, ale muszą być dostępne szczegółowe procedury odnoszące się do stosowanego systemu, a dokładność zapisu musi być sprawdzana. Jeżeli dokumentacja jest prowadzona metodami elektronicznego przetwarzania danych, dane mogą być wprowadzane do komputera lub modyfikowane wyłącznie przez osoby upoważnione. Powinien być prowadzony rejestr wprowadzanych zmian i usuwania danych. Dostęp do danych powinien być chroniony hasłami lub innymi sposobami, a wynik wprowadzenia danych krytycznych powinien być sprawdzany niezależnie. Raporty serii, przechowywane w formie elektronicznej, powinny być zabezpieczone przez skopiowanie na taśmę magnetyczną, mikrofilm, papier lub inny nośnik. Jest bardzo ważne, aby dane były łatwo dostępne w czasie całego okresu ich przechowywania.

Wymagane dokumenty

Specyfikacje

4.10   Powinny istnieć właściwie autoryzowane i datowane specyfikacje materiałów wyjściowych i opakowaniowych oraz produktów końcowych a także, jeśli to potrzebne, produktów pośrednich i produktów luzem.

Specyfikacje materiałów wyjściowych i opakowaniowych

4.11   Specyfikacje materiałów wyjściowych oraz bezpośrednich lub drukowanych materiałów opakowaniowych powinny zawierać, odpowiednio do zastosowania:

a.   opis materiałów, zawierający:

-   ustaloną nazwę, oraz wewnętrzny kod identyfikacyjny;

-   odsyłacz do monografii w farmakopei (jeśli istnieje);

-   wskazanie zatwierdzonych dostawców i, jeśli to możliwe, oryginalnego producenta materiałów;

-   wzory materiałów drukowanych;

b.   instrukcje pobierania prób oraz wykonania badań, albo odsyłacze do odpowiednich procedur;

c.   wymagania jakościowe i ilościowe z dopuszczalnymi odchyleniami;

d.   warunki przechowywania i środki ostrożności

e.   najdłuższy dopuszczalny okres przechowywania przed ponownym badaniem.

Specyfikacje produktów pośrednich i produktów luzem

4.12   Specyfikacje produktów pośrednich i produktów luzem powinny być dostępne, jeśli produkty te są kupowane lub wysyłane, albo jeśli uzyskane dane dotyczące produktów pośrednich są wykorzystywane do oceny produktu końcowego. Specyfikacje powinny być podobne jeśli to właściwe do specyfikacji materiałów wyjściowych lub produktów końcowych.

Specyfikacje produktów końcowych

4.13   Specyfikacje produktów końcowych powinny zawierać:

a)   ustaloną nazwę produktu i kod identyfikacyjny, jeśli jest stosowany;

b)   skład lub wskazanie dokumentu zawierającego skład;

c)   opis postaci farmaceutycznej oraz elementów opakowania;

d)   instrukcje pobierania prób i wykonania badań lub wskazanie odpowiednich procedur;

e)   wymagania jakościowe i ilościowe z dopuszczalnymi odchyleniami;

f)   warunki przechowywania i specjalne środki ostrożności, jeżeli są potrzebne;

g)   okres ważności.

Przepis wytwarzania i instrukcje wytwarzania

Powinny istnieć formalnie zatwierdzone przepisy i instrukcje wytwarzania dla każdego produktu i dla każdej wielkości serii, jaka ma być produkowana. Często są one połączone w jeden dokument.

4.14   Przepis wytwarzania powinien zawierać:

a)   nazwę produktu i kod identyfikacyjny mający odniesienie do specyfikacji produktu;

b)   opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawkę) produktu i wielkość serii;

c)   listę wszystkich materiałów wyjściowych, które mają być użyte, z podaniem ilości każdego z nich, przy czym materiały te mają być zidentyfikowane za pomocą ustalonej nazwy i symbolu unikalnego dla każdego z nich; powinny być wymienione wszystkie substancje, także te, które zanikają w czasie procesu wytwarzania;

d)   oczekiwaną wydajność końcową wraz z dopuszczalnymi odchyleniami oraz, wydajności ważnych produktów pośrednich, jeżeli ma to zastosowanie.

4.15   Instrukcje wytwarzania powinny zawierać:

a)   określenie miejsca produkcji i najważniejszych urządzeń, które mają być używane;

b)   metody bądź wskazanie metod stosowanych przy przygotowaniu krytycznych urządzeń do pracy (czyszczenie, montaż, wzorcowanie, sterylizacja);

c)   szczegółowe instrukcje wytwarzania "krok po kroku" (podające sposób kontroli i przygotowania materiałów, kolejność załadunku materiałów, czas mieszania, temperaturę);

d)   instrukcje dotyczące kontroli procesu wraz z ich dopuszczalnymi odchyleniami;

e)   gdy to konieczne, wymagania dotyczące przechowywania produktów luzem, z uwzględnieniem pojemników, etykiet oraz specjalnych warunków przechowywania, o ile są potrzebne;

f)   wszystkie specjalne środki ostrożności, które mają być stosowane.

Instrukcje pakowania

4.16   Powinny być formalnie zatwierdzone instrukcje pakowania każdego produktu, dla każdej wielkości i typu opakowania. Powinny one zwykle zawierać następujące informacje (bądź wskazanie tych informacji):

a)   nazwę produktu;

b)   opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawkę) - jeżeli dotyczy;

c)   wielkość opakowania wyrażoną jako liczba jednostek, masa lub objętość produktu w pojemniku końcowym;

d)   kompletną listę wszystkich materiałów opakowaniowych, potrzebnych do zapakowania serii produktu o normalnej wielkości, zawierającą ilości, wielkości i typy materiałów oraz ich kody identyfikacyjne lub odsyłacze do numerów odpowiednich specyfikacji każdego materiału opakowaniowego;

e)   tam gdzie to wymagane, wzory albo kopie odpowiednich drukowanych materiałów opakowaniowych i ich próbki wskazujące gdzie ma być nadrukowany numer serii i termin ważności produktu;

f)   specjalne środki ostrożności, z uwzględnieniem starannej kontroli pomieszczeń i urządzeń w celu upewnienia się, że linia pakująca została oczyszczona przed rozpoczęciem operacji pakowania;

g)   opis operacji pakowania, z uwzględnieniem wszystkich ważnych operacji pomocniczych oraz urządzeń, które mają być użyte;

h)   szczegóły kontroli procesu z instrukcjami pobierania prób i dopuszczalnymi odchyleniami.

Raport wytwarzania serii

4.17   Raport wytwarzania serii powinien być przechowywany dla każdej wyprodukowanej serii. Powinien być oparty na aktualnym, zatwierdzonym przepisie i instrukcji wytwarzania. Raporty powinny być przygotowywane w taki sposób, aby uniknąć błędów przepisywania. Raportowi musi być nadany numer serii, która jest wytwarzana.

Przed rozpoczęciem każdej operacji produkcyjnej należy sprawdzić i potwierdzić, że urządzenia i stanowisko pracy jest oczyszczone z poprzednich produktów oraz dokumentów lub materiałów niepotrzebnych do realizacji planowanego procesu oraz że urządzenia są czyste i nadają się do użycia.

W trakcie przetwarzania wymienione niżej informacje powinny być zapisywane podczas wykonywania każdej czynności, a po jej zakończeniu zapis powinien być datowany i podpisany przez osoby odpowiedzialne za wykonanie operacji produkcyjnych. Zapisywane informacje powinny obejmować:

a)   nazwę produktu;

b)   datę i czas rozpoczęcia produkcji, rozpoczęcia i zakończenia ważnych etapów pośrednich oraz zakończenia produkcji;

c)   nazwisko osoby odpowiedzialnej za każdy etap produkcji;

d)   inicjały wykonawców ważnych etapów produkcji i, jeśli to konieczne, inicjały osób, które kontrolują każdy z tych etapów (ważenie);

e)   numer serii i/lub numer kontroli analitycznej oraz odważone ilości każdego materiału wyjściowego (także numer serii i ilość każdego dodanego, odzyskanego lub powtórnie przerabianego materiału);

f)   opis wszystkich istotnych operacji produkcyjnych i zaistniałych zdarzeń oraz użytych podstawowych urządzeń;

g)   zapisy dotyczące kontroli procesu, inicjały osób przeprowadzających kontrolę i uzyskane wyniki;

h)   wydajność produktu uzyskiwanego w różnych, odpowiednio wybranych etapach wytwarzania;

i)   szczegółowe uwagi dotyczące nietypowych problemów, z potwierdzoną podpisem aprobatą wszystkich odchyleń od przepisu wytwarzania lub instrukcji.

Raporty pakowania serii

4.18   Raport pakowania serii powinien być sporządzany dla każdej wytworzonej serii lub jej części. Powinien on być oparty na odpowiednich częściach instrukcji pakowania. Raporty powinny być przygotowywane w taki sposób, aby uniknąć błędów przepisywania. Raport powinien zawierać numer serii i ilość przeznaczonego do zapakowania produktu luzem, jak również numer serii i planowaną ilość produktu końcowego, która ma być wytworzona.

Przed rozpoczęciem każdej operacji pakowania, należy sprawdzić i potwierdzić na piśmie, że w urządzeniach i na stanowisku pracy nie ma poprzednich produktów, ani dokumentów i materiałów niepotrzebnych do wykonania planowanej operacji pakowania, oraz że urządzenia są czyste i przygotowane do użycia.

Podczas wykonywania każdej czynności i po jej zakończeniu, muszą być zapisywane wymienione poniżej informacje. Zapisy powinny być datowane i podpisane przez osoby odpowiedzialne za operację pakowania. Zapisywane informacje powinny zawierać:

a)   nazwę produktu;

b)   datę i czas operacji pakowania;

c)   nazwisko osoby odpowiedzialnej za wykonanie operacji pakowania;

d)   inicjały osób wykonujących kolejne ważne etapy tej operacji;

e)   zapisy dotyczące sprawdzenia tożsamości produktu i zgodności procesu z instrukcją pakowania, zawierające również wyniki kontroli procesu;

f)   szczegóły dotyczące wykonania operacji pakowania, łącznie z informacjami o użytych urządzeniach i liniach pakujących;

g)   jeżeli to możliwe, wzory drukowanych materiałów opakowaniowych z przykładami nadrukowanego numeru serii i terminu ważności oraz wszystkich dodatkowych nadruków;

h)   szczegółowe uwagi dotyczące nietypowych problemów i zdarzeń, z zatwierdzeniem podpisem wszystkich odchyleń od przepisu i instrukcji wytwarzania;

i)   ilości i numery lub symbole identyfikacyjne wszystkich drukowanych materiałów opakowaniowych i produktu luzem, pobranych, zużytych, zniszczonych lub zwróconych do magazynu, a także ilość produktu wytworzonego, w celu sporządzenia odpowiedniego bilansu.

Procedury i zapisy

Odbiór materiałów

4.19   Powinny istnieć pisemne procedury i zapisy odbioru każdej dostawy każdego materiału wyjściowego oraz każdego bezpośredniego i drukowanego materiału opakowaniowego.

4.20   Zapisy dotyczące odbioru powinny zawierać:

a)   nazwę materiału znajdującą się w dokumentach dostawy oraz na pojemnikach;

b)   nazwę wewnętrzną i/lub kod materiału (jeżeli są inne niż w punkcie a);

c)   datę odbioru;

d)   nazwę dostawcy i, jeśli to możliwe, nazwę producenta;

e)   numer serii lub numer identyfikacyjny nadany przez producenta;

f)   całkowitą ilość otrzymanego materiału i liczbę pojemników;

g)   numer serii nadany przy odbiorze;

h)   wszystkie istotne uwagi (dotyczące stanu opakowań).

4.21   Powinny istnieć pisemne procedury dotyczące stosowania etykiet wewnętrznych, kwarantanny i przechowywania materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych i innych materiałów, w razie potrzeby.

Pobieranie prób

4.22   Powinny istnieć pisemne procedury pobierania prób, określające osobę(y) uprawnioną(e) do pobierania prób, stosowane metody i używany sprzęt, wielkość pobieranych prób oraz środki ostrożności, jakie mają być stosowane, aby uniknąć zanieczyszczenia materiału lub jakiegokolwiek pogorszenia jego jakości (patrz Rozdział 6, punkt 6. 13).

Badania

4.23   Powinny istnieć pisemne procedury badania materiałów i produktów na różnych etapach wytwarzania, opisujące metody badań i stosowane urządzenia. Wykonywane badania powinny być rejestrowane (patrz Rozdział 6, punkt 6.17).

Inne

4.24   Powinny istnieć pisemne procedury zwalniania lub odrzucania materiałów i produktów, w tym szczególnie zwalniania produktów końcowych do obrotu przez Osobę Wykwalifikowaną zgodnie z wymaganiami art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne.

4.25   Muszą być prowadzone i przechowywane rejestry dystrybucji każdej serii produktu w celu ułatwienia wycofania serii z obrotu, jeśli okaże się to konieczne (patrz Rozdział 8).

4.26   Powinny istnieć pisemne procedury i związane z nimi zapisy dotyczące, odpowiednio, podejmowanych działań lub uzyskanych wyników, w zakresie:

-   walidacji;

-   montażu i kalibracji urządzeń;

-   konserwacji, czyszczenia i odkażania;

-   zagadnień dotyczących pracowników, takich jak szkolenia, odzież ochronna, higiena;

-   monitorowania środowiska;

-   zwalczania szkodników;

-   reklamacji;

-   wycofywania z obrotu;

-   zwrotów.

4.27   Powinny być dostępne jasne i zrozumiałe instrukcje obsługi głównych urządzeń produkcyjnych i kontrolnych.

4.28   Powinny być prowadzone dzienniki głównych i krytycznych urządzeń technologicznych ze stosownymi zapisami dotyczącymi odpowiednio walidacji, kalibracji, konserwacji, czyszczenia i napraw, z podaniem dat oraz danych identyfikacyjnych osób, które wykonały te operacje.

4.29   W dziennikach powinny być również dokonywane w chronologicznym porządku zapisy, dotyczące użycia do produkcji głównych i krytycznych urządzeń technologicznych oraz pomieszczeń, w których wykonywane są operacje produkcyjne.

ROZDZIAŁ 5 PRODUKCJA

Reguła

Operacje produkcyjne muszą być wykonywane zgodnie z jasno ustalonymi procedurami; muszą one być zgodne z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, aby uzyskane produkty miały wymaganą jakość i aby zachować zgodność z zezwoleniem na wytwarzanie i pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu.

WYMAGANIA OGÓLNE

5.1    Produkcja powinna być wykonywana i nadzorowana przez osoby kompetentne.

5.2    Wszystkie operacje dotyczące materiałów i produktów takie jak: odbiór, kwarantanna, pobieranie prób, przechowywanie, etykietowanie, wydzielanie do produkcji, przetwarzanie, pakowanie i dystrybucja powinny odbywać się zgodnie z istniejącymi pisemnymi procedurami lub instrukcjami i, jeżeli to potrzebne, powinny być dokumentowane.

5.3    Wszystkie przychodzące materiały powinny być sprawdzane, w celu upewnienia się, że dostawa odpowiada zamówieniu. Pojemniki powinny być czyszczone jeżeli to konieczne i zaopatrywane w etykiety z odpowiednimi danymi.

5.4    Uszkodzenia pojemników lub inne problemy mogące ujemnie wpłynąć na jakość materiałów powinny być zbadane i zapisane a sprawozdanie przekazane do Działu Kontroli Jakości.

5.5    Przychodzące materiały wyjściowe i produkty końcowe powinny być natychmiast po przyjęciu lub przetworzeniu poddane fizycznej lub administracyjnej kwarantannie, dopóki nie zostaną zwolnione do użycia lub dystrybucji.

5.6    Zakupione produkty pośrednie i produkty luzem, powinny być przy przyjmowaniu traktowane jako materiały wyjściowe.

5.7    Wszystkie materiały i produkty powinny być przechowywane w odpowiednich warunkach, wskazanych przez Wytwórcę, w sposób uporządkowany, umożliwiający rozróżnienie poszczególnych serii i rotację zapasów.

5.8    Kontrola wydajności i bilans ilościowy powinny być prowadzone, o ile to konieczne, w celu upewnienia się, że nie ma odchyleń przekraczających dopuszczalne granice.

5.9    Operacje z użyciem różnych produktów nie powinny być wykonywane jednocześnie lub kolejno po sobie w tych samych pomieszczeniach chyba, że nie istnieje ryzyko pomieszania produktów bądź zanieczyszczeń krzyżowych.

5.10   Na każdym etapie wytwarzania produkty i materiały powinny być chronione przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi i innymi.

5.11   W czasie pracy z materiałami lub produktami suchymi, należy przedsięwziąć specjalne środki ostrożności, zabezpieczające przed powstawaniem i rozprzestrzenianiem się pyłu szczególnie w przypadku materiałów silnie działających lub uczulających.

5.12   Podczas procesu wytwarzania, wszystkie materiały, pojemniki zawierające produkty luzem, główne elementy wyposażenia oraz, gdy to wskazane, także pomieszczenia powinny być opatrzone etykietą lub inaczej identyfikowane z podaniem produktu lub materiału tam wytwarzanego, jego mocy jeżeli ma to zastosowanie oraz numeru serii. Jeśli jest to możliwe należy także określić etap produkcji.

5.13   Etykiety stosowane do oznakowania pojemników, urządzeń i pomieszczeń powinny być czytelne, jednoznaczne i mieć określony format, ustalony przez wytwórcę. Dodatkowe stosowanie kolorów na etykietach w celu oznakowania statusu (kwarantanna, zaakceptowane, odrzucone, czyste i tym podobne) jest często pomocne.

5.14   Należy przeprowadzać kontrole potwierdzające, że rurociągi oraz inne elementy urządzeń stosowane do transportu produktów pomiędzy różnymi obszarami połączone są we właściwy sposób.

5.15   Należy unikać, na ile jest to możliwe, odstępstw od ustalonych procedur lub instrukcji. Jeżeli pojawi się jakieś odstępstwo, powinno ono być pisemnie zatwierdzone przez osobę kompetentną oraz przy udziale Działu Kontroli Jakości, jeśli to niezbędne.

5.16   Dostęp do pomieszczeń produkcyjnych powinien być zastrzeżony dla pracowników upoważnionych.

5.17   Należy unikać produkcji produktów innych niż lecznicze w pomieszczeniach i w urządzeniach przeznaczonych do wytwarzania produktów leczniczych.

Zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym w produkcji

5.18   Nie wolno dopuścić do zanieczyszczenia materiałów wyjściowych i produktów innymi materiałami i produktami. Ryzyko przypadkowego zanieczyszczenia krzyżowego powstaje w sytuacji niekontrolowanego wydostawania się pyłów, gazów, par, aerozoli lub organizmów z przetwarzanych materiałów i produktów oraz z pozostałości zalegających na urządzeniach i na odzieży pracowników. Znaczenie tego ryzyka zależy od rodzaju zanieczyszczeń i produktu narażonego na zanieczyszczenie. Do najbardziej niebezpiecznych zanieczyszczeń należą materiały silnie uczulające, preparaty biologiczne zawierające żywe organizmy, niektóre hormony, związki cytotoksyczne oraz inne materiały silnie działające. Obecność zanieczyszczeń ma największe znaczenie w przypadku produktów podawanych w formie iniekcji, bądź w dużych dawkach i/lub długotrwale.

5.19   Należy zapobiegać zanieczyszczeniom krzyżowym, stosując odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne, w szczególności:

a.   prowadzenie produkcji w oddzielnych pomieszczeniach (wymagane zwłaszcza dla produktów takich jak: penicyliny, żywe szczepionki, żywe preparaty bakteryjne i niektóre preparaty biologiczne) lub stosowanie metody kampanijnej (rozdzielenie w czasie) połączone z odpowiednim czyszczeniem;

b.   stosowanie odpowiednich śluz i wyciągów powietrznych;

c.   zmniejszanie ryzyka zanieczyszczenia powodowanego przez recyrkulację lub zawracanie nieuzdatnionego lub niewystarczająco oczyszczonego powietrza;

d.   pozostawianie odzieży roboczej w pomieszczeniach, gdzie przetwarzane są produkty szczególnie zagrożone zanieczyszczeniem krzyżowym;

e.   stosowanie procedur czyszczenia i odkażania o sprawdzonej skuteczności, gdyż nieskutecznie czyszczone urządzenia są częstym źródłem zanieczyszczeń krzyżowych;

f.   stosowanie zamkniętych systemów produkcyjnych;

g.   wykrywanie pozostałości i oznaczanie urządzeń etykietami statusu pozwalającymi stwierdzić, czy urządzenie jest, czy nie jest oczyszczone;

5.20   Środki zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym i ich skuteczność powinny być okresowo sprawdzane zgodnie z ustalonymi procedurami.

Walidacja

5.21   Badania walidacyjne powinny umacniać zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania i być prowadzone zgodnie z określonymi procedurami. Wyniki i wnioski powinny być zapisywane.

5.22   Podczas wdrażania nowego przepisu wytwarzania lub nowej metody wytwarzania powinny być podjęte kroki mające na celu wykazanie ich przydatności do rutynowego prowadzenia procesu. Należy udowodnić, że określony proces, w którym używa się określonych materiałów i urządzeń prowadzi w powtarzalny sposób do otrzymania produktu wymaganej jakości.

5.23   Istotne zmiany wprowadzane do procesu wytwarzania, łącznie ze wszystkimi zmianami, dotyczącymi stosowanych urządzeń lub materiałów, które mogą naruszyć jakość produktu i/lub powtarzalność procesu muszą podlegać walidacji.

5.24   Procesy i procedury powinny być okresowo poddawane krytycznej rewalidacji, aby zapewnić, że nadal umożliwiają one osiąganie zamierzonych rezultatów.

Materiały wyjściowe

5.25   Zakup materiałów wyjściowych jest ważną operacją, w którą powinni być zaangażowani pracownicy posiadający szczegółową i dogłębną wiedzę o dostawcach.

5.26   Materiały wyjściowe powinny być kupowane wyłącznie od zatwierdzonych dostawców wymienionych w odpowiednich specyfikacjach, a jeśli to możliwe, bezpośrednio od producenta. Zalecane jest omówienie z dostawcami specyfikacji, ustalonych przez wytwórcę dla materiałów wyjściowych. Wskazane jest przedyskutowanie przez wytwórcę i dostawcę wszystkich aspektów dotyczących produkcji i kontroli materiałów wyjściowych, łącznie ze sposobami ich traktowania, etykietowania, pakowania, jak również z procedurami reklamacji i odrzucania.

5.27   Przy każdej dostawie należy sprawdzać czy opakowanie i plomby pojemników nie zostały naruszone oraz czy dokument dostawy jest zgodny z etykietami dostawcy.

5.28   Jeżeli jedna dostawa materiału składa się z różnych serii, każda seria musi być oddzielnie traktowana przy pobieraniu prób, badaniu i zwalnianiu

5.29   Materiały wyjściowe, przechowywane w pomieszczeniach magazynowych muszą być odpowiednio oznakowane (patrz Rozdział 5, pkt 5.13). Etykiety powinny zawierać co najmniej następujące informacje:

-ustaloną nazwę produktu oraz, gdy ma to zastosowanie, kod wewnętrzny;

-   numer serii nadany przy odbiorze;

-   status danego materiału (na przykład: w trakcie kwarantanny, w trakcie badań, zwolniony, odrzucony);

-   jeśli jest to potrzebne termin ważności lub termin ponownego badania.

Jeśli system magazynowania w danej wytwórni jest w pełni skomputeryzowany, powyższe informacje nie muszą znajdować się w czytelnej formie na etykietach.

5.30   Powinny istnieć odpowiednie procedury lub środki zapewniające identyfikację zawartości każdego pojemnika z materiałem wyjściowym. Pojemniki z materiałem luzem, z których pobrano próby powinny być oznakowane (patrz Rozdział 6, punkt 6.13).

5.31   Można używać tylko materiałów wyjściowych zwolnionych przez Dział Kontroli Jakości, w okresie ich ważności.

5.32   Materiały wyjściowe powinny być wydzielane (odmierzane) tylko przez wyznaczone osoby, zgodnie z pisemną procedurą, aby zapewnić, że właściwe materiały zostały dokładnie wydzielone (odmierzone) do czystych i prawidłowo oznakowanych pojemników.

5.33   Każdy z wydzielanych (odmierzanych) materiałów i jego masa lub objętość powinny być niezależnie sprawdzone, a wynik tej kontroli powinien być zapisany.

5.34   Materiały wydzielone (odmierzone) do produkcji jednej serii powinny być przechowywane razem i wyraźnie oznakowane.

Operacje przetwarzania: produkty pośrednie i produkty luzem

5.35   Przed rozpoczęciem każdej operacji należy zapewnić, że obszar pracy i urządzenia są czyste i wolne od materiałów wyjściowych, produktów, pozostałości produktów oraz dokumentów nie wymaganych do przeprowadzenia bieżącej operacji.

5.36   Produkty pośrednie oraz produkty luzem powinny być przechowywane w odpowiednich warunkach.

5.37   Krytyczne procesy powinny być zwalidowane (patrz "Walidacja" w niniejszym rozdziale).

5.38   Powinny być przeprowadzone i rejestrowane niezbędne kontrole procesu i środowiska.

5.39   Każde istotne odchylenie od oczekiwanej wydajności powinno być rejestrowane i badane.

Materiały opakowaniowe

5.40   Zakup, sposób postępowania i kontrola bezpośrednich i drukowanych materiałów opakowaniowych powinny odbywać się w sposób podobny do postępowania z materiałami wyjściowymi.

5.41   Szczególną uwagę należy zwrócić na materiały opakowaniowe drukowane. Powinny one być przechowywane w odpowiednio bezpiecznych warunkach, aby uniemożliwić dostęp osób nieupoważnionych. Pocięte etykiety i inne materiały drukowane luzem, powinny być przechowywane i transportowane w oddzielnych, zamkniętych pojemnikach w celu uniemożliwienia ich pomieszania. Materiały opakowaniowe powinny być wydawane tylko przez pracowników upoważnionych, według zatwierdzonych procedur.

5.42   Każda dostawa bądź seria bezpośrednich lub drukowanych materiałów opakowaniowych powinna otrzymać specjalny numer lub znak identyfikacyjny.

5.43   Przeterminowane lub zdezaktualizowane materiały opakowaniowe bezpośrednie lub drukowane powinny być zniszczone, a fakt ten udokumentowany.

Operacje pakowania

5.44   Ustalając plan operacji pakowania należy zwrócić szczególną uwagę na zmniejszenie do minimum ryzyka zanieczyszczeń krzyżowych oraz pomieszania lub zamiany. Różne produkty nie mogą być pakowane w bliskim sąsiedztwie, chyba że istnieje fizyczne wydzielenie przestrzeni.

5.45   Przed rozpoczęciem pakowania, należy zapewnić, że obszar pracy, linie pakowania, maszyny drukujące i inny sprzęt są czyste i wolne od wszelkich produktów, materiałów i dokumentów, poprzednio używanych i niepotrzebnych do przeprowadzenia bieżącej operacji. Oczyszczanie linii powinno odbywać się według odpowiedniej listy kontrolnej.

5.46   Wszystkie stanowiska lub linie pakowania powinny być oznakowane nazwą produktu i numerem pakowanej serii.

5.47   Wszystkie produkty i materiały opakowaniowe, które mają być używane, powinny być podczas dostawy do oddziału pakowania sprawdzone co do ilości, tożsamości i zgodności z instrukcjami pakowania.

5.48   Pojemniki przeznaczone do napełniania powinny być czyste. Należy zwracać szczególną uwagę na unikanie i usuwanie wszelkich zanieczyszczeń, takich jak fragmenty szkła lub metalu.

5.49   Etykietowanie powinno zwykle następować tak szybko jak to możliwe po napełnieniu i zamknięciu opakowań. Jeżeli tak nie jest, powinno się zastosować odpowiednie procedury zabezpieczające przed pomieszaniem lub błędnym etykietowaniem produktów.

5.50   Prawidłowość każdej operacji znakowania (numerów kodowych, terminów ważności) wykonanej oddzielnie lub w ciągu procesu pakowania powinna być sprawdzona i udokumentowana. Należy zwrócić szczególną uwagę na drukowanie wykonywane ręcznie, które powinno być sprawdzane w regularnych odstępach czasu.

5.51   Używanie ciętych etykiet lub wykonywanie nadruków poza linią pakowania wymaga szczególnej uwagi. Stosowanie etykiet w rolach jest korzystniejsze niż stosowanie etykiet ciętych, ze względu na mniejsze ryzyko pomyłki.

5.52   Należy kontrolować czy elektroniczne czytniki kodu, liczniki etykiet i podobne urządzenia pracują prawidłowo.

5.53   Informacje drukowane i wytłaczane na materiałach opakowaniowych powinny być wyraźne i odporne na blaknięcie lub ścieranie.

5.54   Kontrola produktów na linii podczas pakowania powinna obejmować sprawdzanie co najmniej:

a)   ogólnego wyglądu opakowań;

b)   kompletności opakowań;

c)   prawidłowości zastosowanych produktów i materiałów opakowaniowych;

d)   prawidłowości nadruków;

e)   prawidłowości funkcjonowania urządzeń monitorujących linię pakowania.

Próby pobrane z linii pakowania nie powinny być ponownie dołączane do serii.

5.55   Produkty, których dotyczyło niespodziewane zdarzenie, mogą być dołączane do serii dopiero po specjalnej kontroli, zbadaniu i zatwierdzeniu przez osoby upoważnione. Należy przechowywać szczegółowy zapis takiej operacji.

5.56   Każda istotna lub nietypowa rozbieżność występująca w bilansie pomiędzy zużytymi ilościami produktu luzem i drukowanych materiałów opakowaniowych, a liczbą wyprodukowanych opakowań jednostkowych produktu powinna być dokładnie wyjaśniona i rozliczona, w sposób zadowalający przed zwolnieniem produktu do obrotu.

5.57   Po zakończeniu pakowania, wszystkie niewykorzystane materiały opakowaniowe opatrzone numerem serii powinny zostać zniszczone, a fakt ten zapisany. Przy zwracaniu do magazynu materiałów zadrukowanych nieoznakowanych numerem serii, należy postępować zgodnie z zatwierdzoną procedurą.

Produkty końcowe

5.58   Produkty końcowe powinny być poddane kwarantannie do czasu ich ostatecznego zwolnienia do obrotu, na warunkach ustalonych przez wytwórcę.

5.59   Ocena produktów końcowych oraz dokumentacja, niezbędna do zwolnienia produktu do obrotu jest opisana w rozdziale 6 (Kontrola Jakości).

5.60   Produkty końcowe zwolnione do obrotu powinny być przechowywane jako nadające się do użycia, w warunkach określonych przez wytwórcę.

Materiały odrzucone, odzyskane i zwrócone

5.61   Materiały i produkty odrzucone powinny być wyraźnie oznakowane i przechowywane oddzielnie, w wyznaczonych obszarach. Powinny być one albo zwrócone dostawcy albo, jeśli to wskazane, przerobione lub zniszczone. Każde z powyższych działań musi być zatwierdzone i udokumentowane przez upoważnionych pracowników.

5.62   Przerabianie produktów odrzuconych powinno być stosowane wyjątkowo. Przerabianie jest dopuszczalne wyłącznie, pod warunkiem, że nie będzie miało wpływu na jakość produktu końcowego, zostaną spełnione wymagania specyfikacji i jeżeli będzie wykonane zgodnie z określoną i zatwierdzoną procedurą, po ocenie związanego z tym ryzyka. Należy przechowywać zapis przypadków przerabiania produktów.

5.63   Odzyskiwanie całości lub części poprzednich serii spełniających wymagania jakościowe poprzez wprowadzanie ich do serii tego samego produktu na określonym etapie wytwarzania powinno być wcześniej zatwierdzone. Odzyskiwanie produktu musi być prowadzone zgodnie z określoną procedurą i po dokonaniu oceny związanego z tym ryzyka, łącznie z możliwym wpływem na okres ważności. Fakt odzyskania produktów musi być udokumentowany.

5.64   Dział Kontroli Jakości powinien rozważyć potrzebę przeprowadzenia dodatkowego badania każdego przerabianego produktu końcowego i produktu końcowego, do którego był dołączony produkt odzyskany.

5.65   Produkty, które zostały zwrócone z rynku, gdzie znajdowały się poza kontrolą wytwórcy, powinny zostać zniszczone z wyjątkiem sytuacji, kiedy ich jakość jest niewątpliwie zadowalająca; wówczas można rozważyć ich ponowne wprowadzenie do obrotu, zmianę etykiet lub odzyskanie w kolejnej serii po krytycznej ocenie przez Dział Kontroli Jakości, zgodnie z pisemną procedurą. Ocena powinna uwzględniać charakter produktu, specjalne warunki przechowywania, o ile są wymagane, stan i historię produktu a także czas, który upłynął od zwolnienia produktu do obrotu. Jeżeli pojawiają się jakiekolwiek wątpliwości co do jakości produktu, nie powinien być on ponownie zwalniany do obrotu lub użycia, jednakże dopuszcza się możliwość odzyskania substancji czynnej w podstawowym procesie chemicznego przerabiania. Każda podjęta decyzja powinna zostać odpowiednio udokumentowana.

ROZDZIAŁ 6 KONTROLA JAKOŚCI

Reguła

Kontrola Jakości obejmuje pobieranie prób, specyfikacje, badania, a także organizację, dokumentację i procedury zwalniania zapewniające, że wszystkie niezbędne i odpowiednie badania są przeprowadzane oraz że materiały nie są zwalniane do użycia ani produkty do obrotu i sprzedaży, zanim ich jakość nie zostanie oceniona jako zadowalająca. Kontrola Jakości nie ogranicza się wyłącznie do prac laboratoryjnych, lecz obejmuje również wszystkie decyzje dotyczące jakości produktu.

Niezależność Kontroli Jakości od Produkcji jest warunkiem niezbędnym do prawidłowego wykonywania zadań Kontroli Jakości (patrz też Rozdział 1).

WYMAGANIA OGÓLNE

6.1    Każdy Wytwórca powinien posiadać Dział Kontroli Jakości, który musi być niezależny od innych działów i zarządzany przez osobę o odpowiednich kwalifikacjach i doświadczeniu dysponującą jednym lub kilkoma laboratoriami kontrolnymi. Dział Kontroli Jakości musi dysponować odpowiednimi środkami umożliwiającymi efektywne i rzetelne przeprowadzanie działań.

6.2    Zasadnicze obowiązki Kierownika Kontroli Jakości są scharakteryzowane w Rozdziale 2. Do zadań Działu Kontroli Jakości należy także opracowywanie, walidacja i wdrażanie wszystkich procedur kontroli jakości, przechowywanie prób archiwalnych materiałów i produktów, zapewnianie prawidłowego oznakowania pojemników z próbami zawierających materiały i produkty, monitorowanie stabilności produktów, uczestniczenie w postępowaniach wyjaśniających dotyczących reklamacji związanych z jakością produktów.

Wszystkie czynności powinny być prowadzone zgodnie z pisemnymi procedurami i jeśli to konieczne udokumentowane.

6.3    Ocena produktu końcowego powinna obejmować wszystkie istotne czynniki takie jak: warunki produkcji, wyniki kontroli procesu, przegląd dokumentacji wytwarzania (w tym pakowania), sprawdzenie zgodności ze specyfikacją produktu końcowego i badanie opakowania końcowego.

6.4    Pracownicy Kontroli Jakości powinni mieć wstęp do pomieszczeń produkcyjnych w celu pobierania prób i prowadzenia działań wyjaśniających.

DOBRA PRAKTYKA LABORATORYJNA KONTROLI JAKOŚCI

6.5    Pomieszczenia i urządzenia laboratoriów kontrolnych powinny spełniać ogólne i specjalne wymagania dotyczące obszarów Kontroli Jakości opisane w Rozdziale 3.

6.6    Pracownicy, pomieszczenia i wyposażenie laboratoriów kontrolnych powinny być odpowiednie do zadań wynikających z rodzaju i zakresu operacji wytwarzania. Korzystanie z laboratoriów kontrolnych zewnętrznych spoza wytwórni, z uwzględnieniem zasad podanych w rozdziale 7 - "Wytwarzanie i analizy na zlecenie", jest dopuszczalne w szczególnych przypadkach, ale należy to zapisać w dokumentacji Kontroli Jakości.

Dokumentacja

6.7    Dokumentacja laboratoryjna musi być zgodna z zasadami podanymi w Rozdziale 4. Znaczna część tej dokumentacji dotyczy Kontroli Jakości i następujące jej elementy powinny być łatwo dostępne dla Działu Kontroli Jakości:

-   specyfikacje;

-   procedury pobierania prób;

-   procedury i zapisy badań (łącznie z analitycznymi kartami pracy lub dziennikami laboratoryjnymi);

-   raporty lub świadectwa analityczne

-   dane dotyczące monitorowania środowiska, o ile są wymagane;

-   raporty walidacji metod badania, o ile są wymagane;

-   procedury i protokoły kalibracji urządzeń pomiarowych i konserwacji sprzętu.

6.8    Wszystkie dokumenty Kontroli Jakości, związane z raportem serii powinny być przechowywane przez rok po upływie terminu ważności danej serii i co najmniej przez pięć lat po zwolnieniu serii przez Osobę Wykwalifikowaną zgodnie z wymaganiami art. 48 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne i art.51 dyrektywy 2001/83/WE (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, s. 67-128).

6.9    Dla niektórych rodzajów danych (wyników badań analitycznych, wydajności, kontroli środowiska, i tym podobne) zaleca się przechowywanie dokumentów w sposób pozwalający na analizę i ocenę trendów.

6.10   Inne oryginalne dokumenty, takie jak dzienniki lub sprawozdania laboratoryjne powinny być przechowywane i łatwo dostępne jako informacje uzupełniające raport serii.

Pobieranie prób

6.11   Pobieranie prób powinno odbywać się według zatwierdzonych pisemnych procedur, które opisują:

-   metodę pobierania prób;

-   rodzaj stosowanego sprzętu;

-   wielkość próby, która ma być pobrana;

-   instrukcje dotyczące sposobu podziału pobranej próby;

-   rodzaj i wymagania dla pojemnika, do którego pobiera się próby;

-   sposób oznakowania pojemników, z których pobrano próby;

-   specjalne środki ostrożności, związane z pobieraniem prób materiałów sterylnych lub szkodliwych dla zdrowia:

-   warunki przechowywania;

-   instrukcje mycia i przechowywania urządzeń do pobierania prób.

6.12   Próby archiwalne powinny być reprezentatywne dla serii materiałów lub produktów, z której zostały pobrane. Mogą być też pobierane próby w celu kontroli przebiegu ważnych etapów procesu (np. na początku lub końcu procesu).

6.13   Pojemniki z próbami powinny być oznaczone etykietami zawierającymi informacje dotyczące zawartości, numeru serii, daty pobrania próby oraz informacje dotyczące pojemników, z których pobrano próby.

6.14   Dalsze wskazówki dotyczące prób referencyjnych i archiwalnych zostały zawarte w Aneksie 19.

Badania

6.15   Metody analityczne powinny być zwalidowane. Wszystkie wykonywane badania opisane w dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinny być wykonywane zgodnie z zatwierdzonymi metodami.

6.16   Uzyskiwane wyniki powinny być zapisywane i sprawdzane w celu upewnienia się co do ich zgodności między sobą. Wszystkie obliczenia powinny być krytycznie oceniane.

6.17   Przeprowadzane badania powinny być zapisane, a zapis powinien zawierać co najmniej następujące dane:

a)   nazwę materiału lub produktu oraz, o ile ma to zastosowanie, postać farmaceutyczną;

b)   numer serii, nazwę wytwórcy lub dostawcy;

c)   odsyłacze do odpowiednich specyfikacji i procedur wykonywania badań;

d)   wyniki badań, łącznie z obserwacjami i obliczeniami oraz odsyłacze do świadectw analitycznych;

e)   daty przeprowadzanych badań;

f)   inicjały osób, które wykonywały badania;

g)   inicjały osób, które sprawdzały badania i obliczenia;

h)   jednoznaczne oświadczenie o zwolnieniu lub odrzuceniu (bądź innej decyzji) potwierdzone datą i podpisem wyznaczonej osoby odpowiedzialnej.

6.18   Wszystkie kontrole procesu, także wykonywane w pomieszczeniach produkcyjnych i przez pracowników zatrudnionych przy produkcji muszą być wykonywane zgodnie z metodami zatwierdzonymi przez Dział Kontroli Jakości. Wyniki wszystkich badań należy zapisywać.

6.19   Należy zwrócić szczególną uwagę na jakość odczynników laboratoryjnych, szkła miarowego, roztworów, wzorców i pożywek hodowlanych. Powinny one być przygotowywane zgodnie z pisemnymi procedurami.

6.20   Odczynniki laboratoryjne przeznaczone do długoterminowego stosowania powinny być oznaczone datą przygotowania i podpisem osoby, która je przygotowała. Data ważności i specjalne warunki przechowywania odczynników nietrwałych i pożywek hodowlanych powinny być wyszczególnione na etykiecie.

Dla roztworów mianowanych, powinna być dodatkowo podana ostatnia data wzorcowania i określone miano.

6.21   Jeśli to niezbędne, na pojemnikach zawierających substancje używane do badań kontrolnych (odczynniki lub wzorce) powinna znajdować się data ich przyjęcia (dostawy) oraz wskazówki dotyczące stosowania i przechowywania. W pewnych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie badań identyfikacyjnych lub innych badań odczynników po ich otrzymaniu lub przed użyciem.

6.22   Zwierzęta używane do badań materiałów lub produktów powinny być, jeśli ma to zastosowanie, poddane kwarantannie przed badaniem. Powinny być utrzymywane i kontrolowane w sposób zapewniający przydatność do przeznaczonego stosowania. Zwierzęta powinny być identyfikowane i należy prowadzić odpowiednie rejestry dokumentujące historię prowadzonych na nich badań.

Program ciągłego badania stabilności

6.23   Po ukazaniu się produktu na rynku, stabilność produktu leczniczego powinna być monitorowana zgodnie z ciągłym, odpowiednim programem, który pozwoli na wykrycie każdego problemu dotyczącego stabilności (zmiana poziomu zanieczyszczeń lub profilu uwalniania) związanego z postacią leku w opakowaniu handlowym.

6.24   Celem programu ciągłego monitorowania stabilności jest monitorowanie produktu w ciągu jego okresu ważności oraz określenie, że produkt pozostaje i można oczekiwać, że będzie pozostawał w zgodzie ze specyfikacją, jeżeli jest przechowywany w warunkach określonych na etykiecie.

6.25   Powyższe odnosi się głównie do produktu leczniczego w opakowaniu, w którym jest sprzedawany, ale należy wziąć pod uwagę włączenie do programu także produkt luzem. Na przykład, kiedy produkt luzem jest magazynowany przez długi czas przed zapakowaniem lub przed wysyłką z miejsca wytwarzania do miejsca pakowania, należy ocenić i przebadać wpływ na stabilność zapakowanego produktu leczniczego w warunkach otoczenia. Ponadto należy zwrócić uwagę na produkty pośrednie, które są magazynowane i używane w dłuższym okresie. Badania stabilności produktu po rekonstytucji są przeprowadzane podczas rozwoju produktu i nie wymagają ciągłego monitorowania, aczkolwiek, tam, gdzie jest to istotne, należy monitorować stabilność produktu po rekonstytucji.

6.26   Program ciągłego monitorowania stabilności powinien być opisany w pisemnych protokołach, zgodnie z zasadami ogólnymi zawartymi w Rozdziale 4, a wyniki należy zapisywać w formie raportu. Sprzęt używany do programu ciągłego monitorowania stabilności (między innymi komory stabilności), powinien być kwalifikowany i utrzymywany zgodnie z zasadami ogólnymi opisanymi w Rozdziale 3 i Aneksem 15.

6.27   Protokół programu ciągłego badania stabilności powinien wykraczać poza okres ważności produktu i powinien zawierać, co najmniej następujące parametry:

*   liczbę serii dla każdej mocy i różnych wielkości serii, jeżeli ma to zastosowanie,

*   odpowiednie fizyczne, chemiczne, mikrobiologiczne i biologiczne metody badań,

*   kryteria akceptacji,

*   odsyłacze do metod badań,

*   opis systemu zamykania pojemników,

*   okresy pomiędzy badaniami (punkty czasowe),

*   opis warunków przechowywania (powinny zostać zastosowane standaryzowane warunki ICH dla badań długookresowych, zgodne z opisanymi na etykiecie),

*   mające zastosowanie inne parametry, specyficzne dla produktu.

6.28   Protokół programu ciągłego badania stabilności może się różnić od protokołu dla wstępnych, długookresowych badań stabilności, jakie zostały dostarczone z dokumentacją stanowiącą podstawę uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, pod warunkiem, że zostało to uzasadnione i udokumentowane w protokole (na przykład częstość badań, lub w przypadku aktualizacji do zaleceń ICH).

6.29   Liczba serii i częstotliwość badań powinna dostarczać wystarczających danych do przeprowadzenia analizy trendów. Przynajmniej jedna seria, każdej mocy i każdego rodzaju opakowania bezpośredniego wytwarzanego produktu, powinna zostać włączona do programu raz do roku, chyba, że istnieje inne uzasadnienie (chyba, że nie wyprodukowano w danym roku żadnej serii). Dla produktów, dla których ciągłe monitorowanie stabilności wymaga badań z użyciem zwierząt i nie są dostępne odpowiednie, alternatywne, zwalidowane techniki, należy, przy określaniu częstotliwości badań brać pod uwagę podejście ryzyko-korzyść. Można stosować zasady określania grup i macierzy (bracketing and matrixing), jeżeli są one naukowo uzasadnione w protokole.

6.30   W szczególnych sytuacjach, dodatkowe serie powinny zostać włączone do programu ciągłego monitorowania stabilności. Na przykład, ciągłe badanie stabilności powinno być prowadzone po każdej znaczącej zmianie lub znaczącym odchyleniu od procesu czy opakowania. Powinna zostać wzięta pod uwagę możliwość włączenia do programu serii które podlegały operacji przerobu, przetworzenia lub odzysku.

6.31   Należy udostępniać wyniki ciągłego badania stabilności personelowi kluczowemu, a w szczególności Osobie Wykwalifikowanej. W przypadku prowadzenia ciągłego badania stabilności w innym miejscu wytwarzania niż w tym, gdzie się wytwarza produkt luzem lub produkt końcowy, należy zawrzeć pisemną umowę pomiędzy stronami. Wyniki ciągłego badania stabilności powinny być dostępne w miejscu wytwarzania w celu weryfikacji przez organy kompetentne.

6.32   Powinny być oceniane wyniki poza specyfikacją lub znaczące, nietypowe trendy. Każdy potwierdzony wynik poza specyfikacją lub znaczący, negatywny trend powinien zostać zgłoszony do odpowiednich, kompetentnych organów. Powinien zostać rozważony możliwy wpływ na serie znajdujące się w obrocie, zgodnie z zapisami w Rozdziale 8 części I niniejszego Załącznika oraz zgodnie z konsultacjami z organem kompetentnym.

6.33   Należy zapisywać i przechowywać podsumowanie zebranych danych, łącznie z wnioskami wewnętrznymi dotyczącymi programu. Takie podsumowanie powinno być przedmiotem okresowych przeglądów.

ROZDZIAŁ 7 WYTWARZANIE I ANALIZY NA ZLECENIE

Reguła

Wytwarzanie i analizy na zlecenie muszą być prawidłowo zdefiniowane, uzgodnione i kontrolowane w celu uniknięcia nieporozumień, w wyniku których mógłby powstać produkt lub usługa o nieodpowiedniej jakości. Musi istnieć pisemna umowa pomiędzy Zleceniodawcą i Zleceniobiorcą, jednoznacznie określająca obowiązki każdej ze stron oraz sposób, w jaki Osoba Wykwalifikowana, odpowiedzialna za zwolnienie każdej serii produktu do obrotu wykonuje zadania związane z jej odpowiedzialnością.

Uwaga:

Rozdział niniejszy dotyczy odpowiedzialności wytwórców wobec uprawnionych władz państw członkowskich Unii Europejskiej oraz państwa członkowskiego Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym do wydawania dokumentów dopuszczających produkty lecznicze do obrotu i zezwoleń na wytwarzanie. Nie odnoszą się natomiast do odrębnych uregulowań określających odpowiedzialność zleceniodawców i zleceniobiorców wobec nabywców produktów leczniczych. To jest przedmiotem innych regulacji prawa wspólnotowego i krajowego.

Wymagania ogólne

7.1    Pisemna umowa dotycząca wytwarzania lub analiz objętych zleceniem powinna również określać uzgodnienia techniczne związane z tymi działaniami.

7.2    Wszystkie ustalenia wytwarzania i analiz na zlecenie łącznie ze wszystkimi proponowanymi zmianami uzgodnień technicznych lub innych powinny być zgodne z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu danego produktu.

Zleceniodawca

7.3    Zleceniodawca jest odpowiedzialny za ocenę kompetencji Zleceniobiorcy do prawidłowego wykonania zleconej pracy i za zapewnienie w odpowiednio sformułowanej umowie, że wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania omówione w tym przewodniku będą przestrzegane.

7.4    Zleceniodawca powinien dostarczyć Zleceniobiorcy wszystkie informacje niezbędne do prawidłowego przeprowadzenia zleconych prac. Prace muszą przebiegać zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz z innymi wymaganiami zawartymi w obowiązujących przepisach prawa. Zleceniodawca powinien się upewnić, że Zleceniobiorca jest świadomy wszelkich problemów związanych z produktem lub wykonywaną w związku z nim pracą, mogących stwarzać u Zleceniobiorcy zagrożenie dla pomieszczeń, urządzeń, pracowników, innych materiałów lub innych produktów.

7.5    Zleceniodawca powinien upewnić się, że wszystkie wytworzone produkty i dostarczane mu przez Zleceniobiorcę materiały są zgodne ze specyfikacjami oraz, że produkty zostały zwolnione przez Osobę Wykwalifikowaną.

Zleceniobiorca

7.6    Zleceniobiorca musi posiadać odpowiednie pomieszczenia i urządzenia, wiedzę i doświadczenie a także dysponować kompetentnymi pracownikami, aby w sposób zadowalający wykonać pracę zleconą przez Zleceniodawcę. Wytwarzanie na zlecenie może być podjęte wyłącznie przez wytwórcę posiadającego zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych.

7.7    Zleceniobiorca powinien upewnić się, że wszystkie produkty i dostarczane materiały są odpowiednie do swojego przeznaczenia.

7.8    Zleceniobiorca nie może przekazywać stronie trzeciej żadnej pracy powierzonej mu w ramach zawartej umowy bez uprzedniej oceny i akceptacji nowych ustaleń przez Zleceniodawcę. Ustalenia pomiędzy Zleceniobiorcą i stroną trzecią powinny gwarantować udostępnienie wszelkich informacji dotyczących wytwarzania lub analizy w taki sam sposób jak pomiędzy pierwszym Zleceniodawcą i Zleceniobiorcą.

7.9    Zleceniobiorca nie powinien podejmować działalności mogącej mieć ujemny wpływ na jakość produktu wytwarzanego lub analizowanego na zlecenie.

Umowa

7.10   Pomiędzy Zleceniodawcą i Zleceniobiorcą powinna być zawarta umowa określająca zobowiązania obu stron odnoszące się do wytwarzania i kontroli produktu. Postanowienia techniczne umowy powinny być opracowane przez osoby kompetentne, posiadające wiedzę w zakresie technologii farmaceutycznej, analizy i Dobrej Praktyki Wytwarzania. Wszystkie ustalenia odnośnie wytwarzania i analizy powinny być zgodne z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i powinny zostać zaakceptowane przez obie strony.

7.11   Umowa powinna określać sposób, w jaki Osoba Wykwalifikowana, zwalniająca serię produktu do obrotu upewnia się, że każda seria była wytworzona i zbadana zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

7.12   Umowa powinna jednoznacznie określać, kto jest odpowiedzialny za zakup materiałów, ich badanie i zwalnianie, podjęcie produkcji, kontrolę jakości (w tym także kontrolę procesu), pobieranie prób i wykonywanie analiz. W przypadku analiz wykonywanych na zlecenie, umowa powinna określać, która ze stron pobiera próby w pomieszczeniach wytwórcy.

7.13   Zapisy dotyczące wytwarzania, analiz i dystrybucji oraz próby archiwalne powinny być przechowywane przez Zleceniodawcę lub w dostępnym dla Zleceniodawcy miejscu. Wszystkie dokumenty istotne dla oceny jakości produktu w przypadku reklamacji lub podejrzenia wady muszą być dostępne i wyszczególnione w procedurach postępowania z produktami wadliwymi i procedurach wycofywania z rynku, posiadanych przez Zleceniodawcę.

7.14   Umowa powinna zezwalać Zleceniodawcy na wizytowanie pomieszczeń, którymi dysponuje Zleceniobiorca.

7.15   W przypadku analiz wykonywanych na zlecenie, Zleceniobiorca podlega inspekcji upoważnionych władz.

ROZDZIAŁ 8 REKLAMACJE I WYCOFYWANIE PRODUKTU

Reguła

Wszystkie reklamacje oraz inne informacje związane z ewentualną wadliwością produktu muszą być uważnie zbadane, zgodnie z zasadami podanymi w pisemnych procedurach. W celu uwzględnienia wszystkich nieprzewidzianych ewentualności oraz zgodnie z § 12 niniejszego rozporządzenia powinien być opracowany system szybkiego i skutecznego wycofywania z obrotu produktów o stwierdzonej lub domniemanej wadliwości art. 117 dyrektywy 2001/83/WE (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, s. 67-128). i art. 84 dyrektywy 2001/82/WE (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, s. 1-66).

Reklamacje

8.1    Należy wyznaczyć osobę odpowiedzialną za postępowanie w przypadku reklamacji oraz za decyzje dotyczące środków, które należy podjąć. Osoba ta powinna mieć do dyspozycji odpowiednio liczny zespół współpracowników. Jeśli pracownik, o którym mowa nie jest Osobą Wykwalifikowaną, wówczas Osoba Wykwalifikowana, powinna być powiadamiana o każdej reklamacji, postępowaniu wyjaśniającym lub wycofaniu produktu.

8.2    Powinny być opracowane pisemne procedury, opisujące działania jakie muszą być podjęte, łącznie z możliwością wycofania produktu, w przypadku reklamacji dotyczącej prawdopodobnej wady produktu.

8.3    Każda reklamacja dotycząca wady produktu, powinna zostać zarejestrowana z uwzględnieniem wszystkich szczegółów dotyczących powstania reklamacji, oraz dokładnie wyjaśniona. Osoba odpowiedzialna za Kontrolę Jakości powinna być zaangażowana w badanie tych problemów.

8.4    W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia wady dotyczącej serii produktu, należy rozważyć sprawdzenie innych serii w celu określenia czy one także zawierają produkty wadliwe. W szczególności należy zbadać inne serie, mogące zawierać przerobioną, wadliwą serię.

8.5    Wszystkie decyzje i środki podjęte w związku z reklamacją powinny być dokumentowane i zawierać odsyłacze do odpowiednich raportów serii.

8.6    Rejestry reklamacji powinny być regularnie przeglądane w celu wychwycenia specyficznych lub powtarzających się problemów wymagających uwagi i ewentualnie wycofania produktów znajdujących się w obrocie.

8.7    Należy zwrócić szczególną uwagę na rozpatrywanie reklamacji mogących wynikać z sfałszowania produktu leczniczego.

8.8    W przypadku, gdy wytwórca rozważa podjęcie pewnych działań w następstwie podejrzenia wadliwej produkcji, zepsucia się produktu lub jakichkolwiek innych poważnych wad dotyczących jakości produktu, powinien powiadomić o tym Głównego Inspektora Farmaceutycznego.

Wycofania

8.9    Powinna zostać wyznaczona osoba odpowiedzialna za przeprowadzenie i koordynację wycofywania produktu. Osoba ta powinna mieć do dyspozycji wystarczającą liczbę pracowników do przeprowadzenia akcji szybkiego wycofania produktów. Osoba ta powinna być niezależna służbowo od działów sprzedaży i marketingu. Jeśli pracownik ten nie jest Osobą Wykwalifikowaną, wówczas powinien on powiadomić Osobę Wykwalifikowaną o przeprowadzaniu każdej operacji wycofywania produktu.

8.10   Powinny istnieć pisemne procedury wycofywania produktów z rynku, które należy regularnie przeglądać i aktualizować.

8.11   Operacje wycofywania produktu z rynku powinny być rozpoczynane bezzwłocznie i możliwe do podjęcia w każdym czasie.

8.12   Odpowiednie władze wszystkich krajów, w których produkty mogły być dystrybuowane, powinny zostać natychmiast poinformowane o zamierzonym wycofaniu produktu z powodu wady stwierdzonej lub podejrzewanej.

8.13   Rejestry dystrybucji produktów powinny być łatwo dostępne dla osoby odpowiedzialnej za wycofanie. Powinny zawierać informacje o hurtowniach i klientach zaopatrywanych bezpośrednio (z adresami, telefonami lub numerami faksów w czasie i poza czasem pracy, numerami serii i dostarczonymi ilościami). Dotyczy to także produktów wyeksportowanych i prób dla lekarzy.

8.14   Produkty wycofane powinny być oznakowane i przechowywane oddzielnie w bezpiecznym miejscu do czasu podjęcia decyzji o ich dalszym przeznaczeniu.

8.15   Przebieg procesu wycofywania powinien być dokumentowany a po jego zakończeniu należy opracować sprawozdanie końcowe zawierające bilans wydanych i odzyskanych ilości produktów.

8.16   Powinna być okresowo oceniana skuteczność działań zmierzających do wycofania produktów z obrotu.

ROZDZIAŁ 9 INSPEKCJE WEWNĘTRZNE

Reguła

Inspekcje wewnętrzne powinny być prowadzone w celu kontrolowania wprowadzenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz w celu wskazania koniecznych działań korygujących.

9.1    Powinien być ustalony program regularnego weryfikowania zgodności pracy pracowników i funkcjonowania pomieszczeń, urządzeń, dokumentacji, produkcji, kontroli jakości, dystrybucji produktów leczniczych, procedur reklamacji i wycofywania oraz systemu inspekcji wewnętrznych z zasadami Zapewnienia Jakości.

9.2    Inspekcje wewnętrzne powinny być prowadzone w sposób szczegółowy i niezależny przez wyznaczoną(-e), kompetentną(-e) osobę(-y) z przedsiębiorstwa. Mogą także być wykonywane niezależne audyty przez ekspertów z zewnątrz.

9.3    Ze wszystkich inspekcji wewnętrznych powinny być sporządzane raporty. Zapisy powinny obejmować wszystkie obserwacje z inspekcji i propozycje działań korygujących (jeśli znajduje to zastosowanie). Oświadczenia o deklarowanych działaniach następczych powinny być zapisane.

CZĘŚĆ II - PODSTAWOWE WYMAGANIA DLA SUBSTANCJI CZYNNYCH UŻYWANYCH JAKO MATERIAŁY WYJŚCIOWE

SPIS TREŚCI

1.   Wstęp

1.1   Cel

1.2   Zakres

2.   Zarządzanie jakością

2.1   Zasady ogólne

2.2   Zakres odpowiedzialności Działu Jakości

2.3   Zakres odpowiedzialności Działu Produkcji

2.4   Audyty wewnętrzne (inspekcje własne)

2.5   Przegląd jakości produktu

3.   Personel

3.1   Kwalifikacje pracowników

3.2   Higiena pracowników

3.3   Konsultanci

4.   Budynki i pomieszczenia

4.1   Projektowanie i budowa

4.2   Instalacje wspomagające

4.3   Woda

4.4   Izolacja od otaczającego środowiska - ochrona

4.5   Oświetlenie

4.6   Ścieki i odpady

4.7   Sanityzacja i konserwacja

5.   Urządzenia procesowe

5.1   Projektowanie i budowa

5.2   Konserwacja i czyszczenie urządzeń

5.3   Kalibracja

5.4   Systemy komputerowe

6.   Dokumentacja i zapisy

6.1   System dokumentacji i specyfikacje

6.2   Zapisy czyszczenia i użytkowania sprzętu

6.3   Zapisy dotyczące surowców, produktów pośrednich oraz etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych

6.4   Główne Instrukcje Technologiczne (Główne Rejestry Produkcji i Kontroli)

6.5   Raporty produkcji serii (raporty kontroli i produkcji serii)

6.6   Zapisy kontroli laboratoryjnej

6.7   Przegląd raportów produkcji serii

7.   Zarządzanie materiałami

7.1   Kontrole ogólne

7.2   Przyjmowanie i kwarantanna

7.3   Pobieranie prób i badanie przyjmowanych materiałów produkcyjnych

7.4   Magazynowanie

7.5   Ponowna ocena

8.   Produkcja i kontrola procesu

8.1   Operacje produkcyjne

8.2   Limity czasowe

8.3   Pobieranie prób i kontrole procesowe

8.4   Mieszanie serii produktów pośrednich lub substancji czynnych

8.5   Kontrola zanieczyszczenia

9.   Pakowanie i oznakowywanie substancji czynnych i półproduktów

9.1   Zasady ogólne

9.2   Materiały opakowaniowe

9.3   Wydawanie i kontrola etykiet

9.4   Operacje pakowania i etykietowania

10.  Przechowywanie i dystrybucja

10.1  Procedury magazynowania

10.2  Procedury dystrybucji

11.  Kontrole laboratoryjne

11.1  Kontrole ogólne

11.2  Badanie produktów pośrednich i substancji czynnych

11.3  Walidacja procedur analitycznych

11.4  Certyfikaty Analityczne

11.5  Monitoring stabilności substancji czynnej

11.6  Termin ważności i termin ponownego badania

11.7  Próby archiwalne / rezerwowe

12.  Walidacja

12.1  Polityka walidacji

12.2  Dokumentacja walidacji

12.3  Kwalifikacja

12.4  Metodyka walidacji procesu

12.5  Program walidacji procesu

12.6  Okresowy przegląd systemów zwalidowanych

12.7  Walidacja czyszczenia

12.8  Walidacja metod analitycznych

13.  Kontrola zmian

14.  Odrzucanie i ponowne wykorzystanie materiałów

14.1  Odrzucanie

14.2  Powtórne przetwarzanie

14.3  Przerabianie

14.4  Odzyskiwanie materiałów i rozpuszczalników

14.5  Zwroty

15.  Reklamacje i wycofania

16.  Wytwórcy kontraktowi (w tym laboratoria)

17.  Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy oraz przedsiębiorstwa świadczące usługi przepakowywania lub ponownego oznakowywania (przeetykietowywania)

17.1  Zastosowanie

17.2  Odtwarzalność informacji o dystrybucji substancji czynnych i produktów pośrednich

17.3  Zarządzanie jakością

17.4  Przepakowywanie, wtórne oznakowywanie etykietami i przechowywanie substancji czynnych i półproduktów

17.5  Stabilność

17.6  Przepływ informacji

17.7  Postępowanie z reklamacjami i wycofaniami

17.8  Postępowanie ze zwrotami

18.  Szczegółowe wytyczne dotyczące substancji czynnych wytwarzanych na drodze hodowli komórkowej /fermentacji

18.1  Zasady ogólne

18.2  Utrzymywanie banku komórek i prowadzenie zapisów

18.3  Hodowla komórkowa/fermentacja

18.4  Zbiór, izolacja i oczyszczanie

18.5  Etapy usuwania/inaktywacji wirusów

19.  Substancje czynne przeznaczone do stosowania w badaniach klinicznych

19.1  Zasady ogólne

19.2  Jakość

19.3  Sprzęt i obiekty

19.4  Kontrola surowców

19.5  Produkcja

19.6  Walidacja

19.7  Zmiany

19.8  Kontrole laboratoryjne

19.9  Dokumentacja

1. Wstęp

1.1    Cel

Celem niniejszego załącznika jest sformułowanie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) w zakresie wytwarzania substancji czynnych (APIs), w ramach odpowiedniego systemu zarządzania jakością.

Sformułowanie poniższych wytycznych ma na celu ułatwienie zapewnienia, że wytworzone substancje czynne spełniają oczekiwane lub stawiane im wymagania pod względem jakości i czystości.

W niniejszym załączniku termin "wytwarzanie" obejmuje wszystkie operacje: przyjmowanie materiałów, produkcję, pakowanie, przepakowywanie, oznakowanie etykietami, zmianę oznakowania, kontrolę jakości, zwalnianie, przechowywanie i dystrybucję substancji czynnych, oraz towarzyszące tym operacjom czynności kontrolne. Używane poniżej wyrażenie "powinien" należy interpretować jako zalecenia, których wdrożenie jest wymagane, i którego niespełnienie jest dopuszczalne jedynie wówczas, kiedy dane zalecenie nie ma zastosowania, lub zostały wdrożone działania alternatywne, w stosunku do zalecanych, zapewniające osiągnięcie co najmniej równoważnego poziomu zapewnienia jakości.

Załącznik nie obejmuje zagadnień związanych z bezpieczeństwem pracowników, ani też zagadnień ochrony środowiska. Producent substancji czynnych jest zobowiązany do sprawowania kontroli nad wyżej wymienionymi zagadnieniami, zgodnie z zapisami regulującego je prawa.

Załącznik nie ma na celu definiowania wymagań stawianych przy rejestracji ani też modyfikowania wymagań farmakopealnych. Załącznik nie zmienia kompetencji właściwych urzędów państwowych, upoważnionych do ustalania szczegółowych wymagań stawianych przy rejestracji, odnoszących się do substancji czynnych, w zakresie uzyskiwania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zezwolenia na wytwarzanie lub zaleceń odnośnie zastosowania substancji czynnych w produktach leczniczych. Niezależnie od zaleceń sformułowanych w załączniku, wszystkie regulowane prawnie wymagania dokumentacji rejestracyjnej muszą zostać spełnione.

1.2    Zakres

Niniejszy załącznik dotyczy wytwarzania substancji czynnych, wykorzystywanych w produktach leczniczych przeznaczonych dla ludzi i zwierząt. Maja on zastosowanie do produkcji jałowych substancji czynnych, tylko do etapu bezpośrednio poprzedzającego uzyskanie jałowości. Sterylizacja i przetwarzanie aseptyczne sterylnych substancji czynnych nie jest objęte tym załącznikiem, jednak powinno ono być przeprowadzane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, określonymi w niniejszym Rozporządzeniu ze szczególnym uwzględnieniem wymagań zawartych w Aneksie 1.

W przypadku ektoparazytów do użytku weterynaryjnego, mogą zostać zastosowane inne standardy, które zapewnią, że materiał jest odpowiedniej jakości.

Załącznik nie dotyczy pełnej krwi i osocza, co zostało opisane w dyrektywie 2002/98/WE i w wymogach technicznych będących uzupełnieniem tej dyrektywy i określających szczegółowe wymagania dla poboru i badania krwi, jednakże odnoszą się one do substancji czynnych dla których materiałem wyjściowym była krew lub osocze. Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do produktów leczniczych pakowanych luzem. Stosuje się go do wszystkich innych czynnych materiałów wyjściowych nieujętych w poszczególnych aneksach załącznika do niniejszego rozporządzenia, dotyczy to w szczególności Aneksów od 2 do 7, w których znajdują się dodatkowe wytyczne dla pewnych rodzajów substancji czynnych. Aneksy będą podlegały przeglądowi, ale do momentu zakończenia procesu ich rewizji, wytwórca może stosować wymagania zawarte w Części I i w odpowiednich dla danych produktów Aneksach, lub zastosować wymogi zawarte w Części II załącznika do niniejszego rozporządzenia.

Rozdział 19 zawiera wytyczne mające zastosowanie wyłącznie do produkcji substancji czynnych stosowanych do wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do badań klinicznych (badane produkty lecznicze). Należy zaznaczyć, że dostosowanie się do nich jest zalecane choć nie wymagane we właściwych przepisach Unii Europejskiej.

W rozumieniu załącznika:

"Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej (API)" - jest to surowiec, produkt pośredni lub substancja czynna, wykorzystywana do wytworzenia danej substancji czynnej (API), w ten sposób, że w trakcie procesu produkcyjnego jego cząsteczka jest wbudowywana jako istotny element struktury danej substancji czynnej (API).

"Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej" - może być artykułem powszechnie dostępnym, materiałem kupowanym od jednego lub większej liczby dostawców w oparciu o podpisany kontrakt lub umowę handlową, lub też może być produkowany w miejscu wytwarzania danej substancji czynnej. Materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej ma zwykle zdefiniowane własności chemiczne i budowę strukturalną.

Wytwórca danej substancji czynnej powinien określić i udokumentować uzasadnienie wyboru etapu procesu, w którym rozpoczyna się produkcja substancji czynnej (API). Dla procesów syntezy jest to etap, w którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej zostaje wprowadzony do procesu. Dla innych procesów (fermentacji, ekstrakcji, puryfikacji) uzasadnienie powinno być opracowane indywidualnie dla każdego przypadku. W Tabeli 1 przedstawiono wytyczne odnośnie etapu, którym materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej jest zwykle wprowadzany do procesu.

Począwszy od tego etapu, kolejne etapy procesu wytwarzania związków pośrednich lub substancji czynnej należy prowadzić zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, zdefiniowanymi w niniejszym załączniku. Zastosowanie wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania powinno obejmować walidację etapów krytycznych procesu, mających wpływ na jakość wytwarzanej substancji czynnej. Należy jednak podkreślić, że wybór przez przedsiębiorcę danego etapu do walidacji nie jest jednoznaczny z uznaniem tego etapu za etap krytyczny.

Wytyczne zawarte w tym załączniku zwykle będą zastosowane do etapów pokazanych w Tabeli 1 na szarym tle. Nie oznacza to, że wszystkie pokazane etapy muszą być wykonane. Nacisk na przestrzeganie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania podczas wytwarzania substancji czynnej powinien zwiększać się wraz z zaawansowaniem procesu, w kierunku od etapów początkowych produkcji do etapów końcowych - oczyszczania wytworzonej substancji czynnej i jej pakowania. Procesy fizyczne, którym poddawane są substancje czynne takie jak granulacja, powlekanie, operacje fizyczne prowadzące do uzyskania żądanej wielkości cząstek (mielenie, mikronizacja) powinny być przeprowadzane co najmniej zgodnie ze standardami określonymi w niniejszym załączniku.

Niniejszy załącznik nie ma zastosowania do etapów produkcji przed wprowadzeniem materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej.

W odniesieniu do tego przewodnika pojęcie "farmaceutyczny składnik czynny (API)" jest używany wielokrotnie i może być stosowany zamiennie z pojęciem "substancja czynna".

Tabela 1: Zastosowanie wytycznych do produkcji substancji czynnych

 

Rodzaj wytwarzania	Zastosowanie Wytycznych do etapów (pokazanych na szarym tle) występujących w danym sposobie wytwarzania
Wytwarzanie na drodze syntezy chemicznej	Produkcja "Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej"	Wprowadzenie "Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej" do procesu	Produkcja związków pośrednich (półproduktów)	Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie)	Przetwarzanie fizyczne i pakowanie
Pozyskiwanie substancji czynnej z surowców pochodzenia zwierzęcego	Pobieranie narządów, płynów lub tkanek	Rozdrabnianie, mieszanie i / lub obróbka wstępna	Wprowadzenie "Materiału wyjściowego do produkcji substancji cennej" do procesu	Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie)	Przetwarzanie fizyczne i pakowanie
Pozyskiwanie substancji czynnej na drodze ekstrakcji z surowców roślinnych	Zbieranie roślin	Rozdrabnianie i ekstrakcja (e) wstępna (e)	Wprowadzenie "Materiału wyjściowego do produkcji substancji czynnej" do procesu	Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie)	Przetwarzanie fizyczne i pakowanie
Używanie ekstraktów ziołowych jako substancji czynnych	Zbieranie roślin	Rozdrabnianie i ekstrakcja (e) wstępna (e)		Ekstrakcja	Przetwarzanie fizyczne i pakowanie
Wytworzenie substancji czynnej składającej się z rozkruszonych lub sproszkowanych ziół	Zbieranie roślin i / lub uprawa i zbieranie roślin	Cięcie / Rozkruszenie			Przetwarzanie fizyczne i pakowanie
Biotechnologia: Fermentacja / hodowla komórkowa	Założenia macierzystego banku komórkowego i roboczego banku komórkowego	Utrzymywanie roboczego banku komórkowego	Hodowla komórkowa i / lub fermentacja	Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie)	Przetwarzanie fizyczne i pakowanie
"Klasyczna" fermentacja ukierunkowana na produkcję substancji czynnej	Założenie banku komórkowego	Utrzymywanie banku komórkowego	Wprowadzenie komórek do procesu fermentacji	Wydzielanie (izolacja i oczyszczanie)	Przetwarzanie fizyczne i pakowanie

 

Wzrastające wymagania GMP

------------------------------------------->

2.     Zarządzanie jakością

2.1    Zasady ogólne

2.10   Za jakość powinny być odpowiedzialne wszystkie osoby uczestniczące w wytwarzaniu.

2.11   Każdy wytwórca powinien utworzyć, udokumentować i wdrożyć skuteczny system zarządzania jakością, obejmujący aktywny udział kierownictwa przedsiębiorstwa oraz odpowiednich pracowników związanych z wytwarzaniem.

2.12   System zarządzania jakością powinien obejmować strukturę organizacyjną, procedury, procesy i zasoby, jak również działania konieczne do zapewnienia, że substancja czynna będzie spełniała oczekiwane wymagania specyfikacji dotyczące jej jakości i czystości. Wszystkie działania dotycząc jakości powinny być zdefiniowane i udokumentowane.

2.13   W przedsiębiorstwie powinien istnieć dział(y) zarządzania jakością, niezależny(e) od działu produkcji, odpowiedzialny(e) za zapewnienie jakości (ZJ) (quality assurance - QA) i kontrolę jakości (KJ) (Quality Control - QC). Powyższe funkcje mogą być realizowane przez odrębne działy ZJ i KJ, lub mogą być pełnione przez jedną osobę lub jeden zespół, w zależności od wielkości i struktury przedsiębiorstwa.

2.14   Osoby upoważnione do zwalniania produktów pośrednich i API muszą być określone.

2.15   Wszystkie działania związane z jakością powinny być rejestrowane w czasie ich wykonywania.

2.16   Wszelkie odchylenia od ustalonych procedur powinny zostać udokumentowane i wyjaśnione. Odchylenia krytyczne powinny zostać zbadane, a postępowanie wyjaśniające i wnioski powinny być udokumentowane.

2.17   Żaden materiał nie może być zwolniony i użyty w produkcji przed uzyskaniem pozytywnych wyników oceny przeprowadzonej przez dział(y) jakości. Dopuszcza się odstąpienie od powyższej zasady wyłącznie wówczas, jeżeli istnie odpowiedni system pozwalający na takie użycie (zwalnianie z kwarantanny opisane w Rozdziale 10.20 niniejszego załącznika, lub użycie surowców albo półproduktów przed zakończeniem badań jakościowych i oceną ich wyników).

2.18   Powinny istnieć procedury niezwłocznego informowania odpowiedzialnego kierownictwa o przewidzianych przepisami okresowych inspekcjach, istotnych niezgodnościach w zakresie spełniania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, wadach produktu i działaniach podjętych w związku ze stwierdzeniem tych wad (np. o reklamacjach jakościowych, wycofaniach produktu, działaniach wynikających z obowiązujących przepisów, itp.).

2.2    Zakres odpowiedzialności Działu Jakości

2.20   Dział jakości powinien uczestniczyć we wszystkich sprawach mających związek z jakością.

2.21   Dział jakości powinien dokonywać przeglądu i zatwierdzać wszystkie odpowiednie związane z jakością dokumenty.

2.22   Główna odpowiedzialność niezależnego działu jakości nie powinna być delegowana do innych działów. Zakres głównych odpowiedzialności powinien być szczegółowo opisany i powinien obejmować przynajmniej następujące obowiązki i uprawnienia:

1.   Zwalnianie lub odrzucanie wszystkich substancji czynnych. Zwalnianie lub odrzucanie wszystkich produktów pośrednich do użycia poza kontrolą wytwórcy.

2.   Ustalenie systemu zwalniania lub odrzucania surowców, produktów pośrednich, materiałów opakowaniowych i etykiet służących do oznakowywania.

3.   Dokonywanie przeglądu kompletnych raportów produkcji i kontroli laboratoryjnej danej serii w odniesieniu do krytycznych etapów procesu przed zwolnieniem substancji czynnej do dystrybucji.

4.   Upewnianie się, że odnośnie krytycznych odchyleń jest przeprowadzane postępowanie wyjaśniające i naprawcze.

5.   Zatwierdzanie wszystkich specyfikacji i głównych instrukcji produkcyjnych.

6.   Zatwierdzanie wszystkich procedur mających wpływ na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych.

7.   Sprawdzanie czy są prowadzone audyty wewnętrzne (inspekcje własne).

8.   Zatwierdzanie kontraktowych wytwórców produktów pośrednich i substancji czynnych.

9.   Zatwierdzanie zmian, mających potencjalny wpływ na jakość półproduktów lub substancji czynnych.

10.  Dokonywanie przeglądu i zatwierdzania protokołów i raportów walidacyjnych.

11.  Sprawdzanie postępowania wyjaśniającego i naprawczego, prowadzonego w przypadku reklamacji.

12.  Sprawdzanie skuteczności systemów oprzyrządowania używanego do konserwacji i kalibracji krytycznych elementów wyposażenia;

13.  Sprawdzanie, czy materiały są poddawane odpowiednim badaniom, oraz czy wyniki badań są właściwie dokumentowane;

14.  Sprawdzanie, czy terminy ważności i powtórnego badania, oraz warunki przechowywania półproduktów i farmaceutycznych substancji czynnych, zostały określone w oparciu o badania stabilności;

15.  Wykonywanie przeglądów jakości produktu (zobacz Rozdział 2.5 niniejszego Załącznika).

2.3    Zakres odpowiedzialności Działu Produkcji

Odpowiedzialność za działania związane z produkcją powinna być szczegółowo opisana i powinna obejmować przynajmniej następujące obowiązki i uprawnienia:

1.   Przygotowanie, przegląd, zatwierdzanie i dystrybucję instrukcji produkcyjnych półproduktów i farmaceutycznych substancji czynnych, zgodnie z obowiązującymi procedurami.

2.   Produkcję farmaceutycznych substancji czynnych i półproduktów, zgodnie z uprzednio zatwierdzonymi instrukcjami.

3.   Przegląd raportów serii i upewnienie się, że zawierają one kompletne zapisy i wszystkie wymagane podpisy.

4.   Upewnianie się, że wszystkie odchylenia, które wystąpiły podczas produkcji są zgłoszone i poddane ocenie oraz, że krytyczne odchylenia są poddane procedurze wyjaśniającej a wynikające z niej wnioski są udokumentowane.

5.   Sprawdzanie czy pomieszczenia produkcyjne są czyszczone i jeśli to potrzebne dezynfekowane.

6.   Sprawdzenie, czy niezbędne kalibracje są wykonywane i przechowywana jest odnośna dokumentacja.

7.   Sprawdzenie czy przeprowadzana jest konserwacja pomieszczeń i urządzeń oraz przechowywana jest dokumentacja dotycząca konserwacji.

8.   Sprawdzenie czy protokoły i raporty walidacyjne są przeglądane i zatwierdzane.

9.   Dokonywanie oceny proponowanych zmian dotyczących produktu, procesu lub wyposażenia.

10.  Sprawdzenie czy jest przeprowadzana kwalifikacja nowych i, o ile potrzebne, poddanych modyfikacjom pomieszczeń i urządzeń.

2.4    Audyty wewnętrzne (inspekcje własne)

2.40   W celu zweryfikowania zgodności warunków wytwarzania substancji czynnych z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania powinny być przeprowadzane regularne audyty wewnętrzne, zgodnie z zatwierdzonym harmonogramem.

2.41   Wyniki audytów i zalecenia dotyczące działań naprawczo-korygujących, powinny być udokumentowane i przedstawione odpowiedzialnemu kierownictwu przedsiębiorstwa. Zatwierdzone działania naprawczo-korygujące powinny być skutecznie i terminowo wdrożone.

2.5    Przegląd jakości produktu

2.50   Powinny być przeprowadzane regularne przeglądy jakości substancji czynnych w celu obiektywnej oceny procesu ich wytwarzania. Przeglądy te powinny być przeprowadzane i dokumentowane raz do roku i powinny obejmować co najmniej:

-   przegląd wyników kontroli krytycznych etapów procesu i wyników badań krytycznych własności farmaceutycznych substancji czynnych,

-   przegląd wszystkich serii, które nie spełniły wymagań określonych w zatwierdzonych specyfikacjach,

-   przegląd wszystkich odchyleń krytycznych oraz niezgodności, oraz dotyczących ich, prowadzonych postępowań wyjaśniających,

-   przegląd wszystkich zmian wprowadzonych do procesu lub metod analitycznych,

-   przegląd wyników monitorowania stabilności,

-   przegląd wszystkich zwrotów, reklamacji i serii wycofanych, spowodowanych zastrzeżeniami dotyczącymi jakości,

-   przegląd skuteczności wdrożonych działań naprawczo-korygujących.

2.51   Wyniki przeglądu należy poddać ocenie. Ocena wyników przeglądu powinna być podstawą do stwierdzenia potrzeby przeprowadzenia rewalidacji lub określonych działań korygujących. Należy udokumentować powody, dla których podejmuje się działania korygujące. Zatwierdzone działania korygujące powinny być skutecznie i terminowo wdrożone.

3.     Personel

3.1    Kwalifikacje pracowników

3.10   Wytwórca powinien zatrudnić wystarczającą liczbę wykształconych, przeszkolonych i doświadczonych pracowników, posiadających odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia produkcji produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych, i sprawowania nad nią właściwego nadzoru.

3.11   Zakres odpowiedzialności i kompetencji pracowników zatrudnionych przy produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych powinien być jednoznacznie zdefiniowany i opisany.

3.12   Należy zapewnić pracownikom regularne szkolenia, prowadzone przez osoby o odpowiednich kwalifikacjach. Szkolenia powinny dotyczyć, co najmniej czynności, wykonywanych przez pracowników, oraz zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiązujących pracowników na ich stanowiskach pracy. Należy przechowywać zapisy z prowadzonych szkoleń. Skuteczność szkolenia powinna być okresowo oceniana.

3.2    Higiena pracowników

3.20   Pracownicy powinni znać i stosować zasady higieny osobistej i zdrowotnej.

3.21   Pracownicy powinni nosić czyste ubrania, odpowiednie do wykonywanych przez nich czynności produkcyjnych. Ubrania powinny być odpowiednio często zmieniane. Pracownicy powinni stosować dodatkowe środki ochronne, takie jak okrycia głowy, twarzy, dłoni i ramion, gdy jest to konieczne dla zabezpieczenia produktów pośrednich i substancji czynnych przed zanieczyszczeniem.

3.22   Pracownicy powinni unikać bezpośredniego kontaktu z produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi.

3.23   Palenie tytoniu, jedzenie, picie, żucie gumy i przechowywanie żywności powinno być ograniczone do wyznaczonych miejsc, oddzielonych od pomieszczeń produkcyjnych.

3.24   Pracownicy cierpiący na choroby zakaźne lub mający otwarte zmiany na odsłoniętej powierzchni ciała nie powinni podejmować czynności, których wykonanie może spowodować obniżenie jakości farmaceutycznych substancji czynnych. Osoba, u której (w toku obserwacji prowadzonej przez przełożonego, lub w wyniku badania lekarskiego) stwierdzono chorobę lub występowanie otwartych zmian, powinna być odsunięta od czynności w których schorzenia te mogłyby niekorzystnie wpłynąć na jakość substancji czynnych. Odsunięcie pracownika od czynności związanych z produkcją powinno trwać do czasu zagojenia się zmian, wyzdrowienia lub stwierdzenia przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia, że włączenie pracownika nie wpłynie ujemnie na bezpieczeństwo i jakość substancji czynnych.

3.3    Konsultanci

3.30   Konsultanci udzielający porad dotyczących wytwarzania i kontroli półproduktów lub substancji czynnych powinni mieć właściwe wykształcenie, przeszkolenie i doświadczenie, oraz odpowiednią wiedzę, aby móc doradzać w zakresie określonym przy ich zatrudnieniu.

3.31   Należy prowadzić rejestr zawierający następujące dane na temat zatrudnionych konsultantów: imię i nazwisko, adres, kwalifikacje i rodzaj świadczonych przez danego konsultanta usług.

4.     Budynki i pomieszczenia

4.1    Projektowanie i budowa

4.10   Budynki i pomieszczenia stosowane do wytwarzania produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być zlokalizowane, zaprojektowane i zbudowane tak, aby umożliwić i ułatwić czyszczenie, konserwację i prowadzenie operacji produkcyjnych, odpowiednich dla danego procesu i etapu wytwarzania. Pomieszczenia i urządzenia powinny również być tak zaprojektowane, aby zminimalizować ryzyko potencjalnego zanieczyszczenia produktów. Jeżeli dla danego produktu pośredniego lub substancji czynnej istnieją wymagania dotyczące czystości mikrobiologicznej, pomieszczenia powinny być również tak zaprojektowane aby, odpowiednio ograniczyć możliwość zanieczyszczeń mikrobiologicznych.

4.11   Budynki i pomieszczenia powinny mieć odpowiednią wielkość, umożliwiającą logiczne i uporządkowane rozmieszczenie urządzeń i materiałów w sposób zapobiegający pomieszaniu materiałów i zanieczyszczeniom.

4.12   Jeżeli urządzenia produkcyjne zapewniają wystarczającą ochronę materiałów (na przykład systemy zamknięte lub chronione), dopuszcza się możliwość lokalizacji takich urządzeń na zewnątrz budynków.

4.13   Przepływ materiałów i personelu w obrębie budynku lub pomieszczeń powinien być zaplanowany w sposób wykluczający możliwość zanieczyszczeń i pomieszania materiałów

4.14   Należy wyznaczyć obszary lub zastosować inny system kontrolny do prowadzenia następujących czynności i operacji:

-   przyjmowanie, identyfikacja, pobieranie prób i kwarantanna przychodzących materiałów, które oczekują na zwolnienie lub odrzucenie,

-   kwarantanna przed zwolnieniem lub odrzuceniem produktów pośrednich i substancji czynnych,

-   pobieranie prób produktów pośrednich i substancji czynnych,

-   przechowywanie materiałów odrzuconych przed decyzją o ich przeznaczeniu (na przykład: zwrócenie, przetworzenie, zniszczenie),

-   przechowywanie materiałów zwolnionych do produkcji,

-   operacje produkcyjne,

-   pakowanie i etykietowanie,

-   badania laboratoryjne.

4.15   Pracownicy powinni mieć do dyspozycji odpowiednie, czyste umywalnie i toalety. Sanitariaty powinny być wyposażone w ciepłą i zimną wodę, mydło lub detergent, suszarki lub jednorazowe ręczniki. Umywalnie i toalety powinny być oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych, powinny być jednak łatwo dostępne. Powinna być zapewniona możliwość umycia się pod natryskiem i/lub zmiany ubrania, jeżeli zaistnieje taka potrzeba.

4.16   Pomieszczenia laboratoryjne, w których wykonuje się czynności kontrolne, powinny być oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych. Niektóre pomieszczenia laboratoryjne, zwłaszcza wykorzystywane do kontroli procesu, mogą być zlokalizowane w obszarach produkcyjnych pod warunkiem, że czynności produkcyjne nie mają wpływu na dokładność badań laboratoryjnych, a laboratorium i jego działalność nie wpływają niekorzystnie na proces produkcji produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych.

4.2    Instalacje wspomagające

4.20   Wszystkie instalacje wspomagające (pary wodnej, gazów, sprężonego powietrza oraz ogrzewania, wentylacji i klimatyzacji i tym podobne), które mogą mieć wpływ na jakość produktu powinny być kwalifikowane i odpowiednio monitorowane, a w przypadku przekroczenia ustalonych limitów parametrów powinny być podejmowane odpowiednie działania korygujące. Schematy powyższych instalacji powinny być dostępne.

4.21   Jeżeli jest to potrzebne ze względu na jakość produktów pośrednich i substancji czynnych, powinny być zapewnione: odpowiednia wentylacja, filtracja powietrza i instalacje wyciągowe. Systemy te powinny być tak zaprojektowane i zbudowane, aby minimalizować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżowych oraz powinny być wyposażone w przyrządy umożliwiające kontrolę ciśnienia powietrza, monitorowanie czystości mikrobiologicznej (jeżeli wymagane) oraz poziomu zanieczyszczeń cząstkami, a także pomiary wilgotności i temperatury, zgodnie z wymaganiami właściwymi dla odpowiedniego etapu produkcji. Szczególną uwagę należy zwrócić na pomieszczenia, w których substancje czynne są eksponowane w środowisku.

4.22   Jeżeli w pomieszczeniach produkcyjnych stosowana jest recyrkulacja powietrza w obiegu zamkniętym, należy kontrolować ryzyko zanieczyszczeń i zanieczyszczeń krzyżowych.

4.23   Elementy instalacji zamontowane na stałe powinny być jednoznacznie zidentyfikowane. Realizacja powyższego zalecenia polega na oznakowaniu poszczególnych linii, prowadzeniu odpowiedniej dokumentacji, wdrożeniu komputerowych lub alternatywnych systemów kontroli. Elementy instalacji powinny być rozmieszczone w sposób wykluczający ryzyko zanieczyszczenia produktów pośrednich lub substancji czynnych.

4.24   Odpływy kanalizacyjne powinny mieć odpowiednie wymiary i być zaopatrzone w syfony lub inne urządzenia, zabezpieczające przed przepływem wstecznym jeśli to właściwe.

4.3    Woda

4.30   Należy wykazać, że woda stosowana do wytwarzania substancji czynnych ma jakość odpowiednią do jej przeznaczenia.

4.31   Jeżeli to nie jest regulowane przez odrębne przepisy, woda stosowana w procesach technologicznych powinna spełniać, co najmniej wymagania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), obowiązujące dla wody pitnej.

4.32   Jeżeli woda pitna nie spełnia wymagań jakościowych, niezbędnych dla zapewnienia właściwej jakości wytwarzanych substancji czynnych, i istnieje potrzeba uzdatniania wody, należy zdefiniować i udokumentować oczekiwane parametry fizykochemiczne i mikrobiologiczne uzdatnionej wody, tj. między innymi całkowitą liczbę drobnoustrojów, organizmy niepożądane, których obecność jest niedopuszczalna i/lub wymagania odnośnie dopuszczalnego stężenia endotoksyn w wodzie.

4.33   Jeżeli woda stosowana w procesie produkcji podlega oczyszczeniu i uszlachetnieniu przez wytwórcę w celu uzyskania odpowiedniej jakości, proces oczyszczania powinien być zwalidowany i monitorowany z zastosowaniem odpowiednich limitów alarmowych.

4.34   Jeżeli wytwórca niesterylnej substancji czynnej zamierza deklarować lub deklaruje, że może być użyta po dalszym przetworzeniu do wyprodukowania jałowego produktu leczniczego, to jakość wody stosowanej do końcowych etapów procesu jej wytwarzania - wydzielania i oczyszczania powinna być monitorowana a całkowita liczba mikroorganizmów, mikroorganizmów chorobotwórczych i endotoksyn powinna być oznaczana.

4.4    Izolacja od otaczającego środowiska - ochrona

4.40   Do produkcji silnie uczulających substancji czynnych, takich jak penicyliny i cefalosporyny, powinny być przeznaczone instalacje i pomieszczenia dedykowane. Muszą one obejmować pomieszczenia, urządzenia do obróbki powietrza lub urządzenia do prowadzenia procesu.

4.41   Należy brać pod uwagę dedykowane obszary produkcyjne wówczas, kiedy występują materiały o charakterze zakaźnym lub substancje czynne o silnym działaniu farmakologicznym lub toksycznym (np. pewne sterydy lub związki cytotoksyczne, stosowane w terapii nowotworów). Stosowanie dedykowanych pomieszczeń i instalacji do wytwarzania wyżej wymienionych substancji nie jest wymagane, jeżeli zostały wprowadzone i zwalidowane procedury dezaktywacji tych substancji lub procedury czyszczenia.

4.42   Należy opracować i wprowadzić działania systemowe zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym, wynikającym z przemieszczania się pracowników, materiałów z jednego obszaru dedykowanego do drugiego.

4.43   Żadne czynności produkcyjne (w tym ważenie, mielenie lub pakowanie), materiałów niefarmaceutycznych o wysokiej toksyczności, takich jak herbicydy i pestycydy, nie mogą być prowadzone w tych samych zabudowaniach lub przy użyciu tych samych urządzeń, które są używane do produkcji substancji czynnych. Przechowywanie tych niefarmaceutycznych silnie toksycznych materiałów oraz inne czynności powinny być wykonywane oddzielnie od substancji czynnych.

4.5    Oświetlenie

4.50   We wszystkich pomieszczeniach powinno być zapewnione odpowiednie oświetlenie umożliwiające czyszczenie, konserwacje i prowadzenie wymaganych operacji.

4.6    Ścieki i odpady

4.60   Ścieki, odpady i inne pozostałości (stałe, ciekłe lub gazowe produkty uboczne procesu produkcyjnego) powinny być usuwane z zabudowań i ich otoczenia w sposób bezpieczny, bez zwłoki i z zachowaniem przepisów sanitarnych i przepisów ochrony środowiska. Pojemniki lub rurociągi do materiałów odpadowych powinny być czytelnie i jednoznacznie oznakowane.

4.7    Sanityzacja i konserwacja

4.70   Obiekty, w których odbywa się wytwarzanie produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być utrzymywane w czystości, konserwowane i remontowane.

4.71   Należy opracować i wprowadzić pisemne procedury określające odpowiedzialność za sanityzację, opisujące harmonogramy i metody czyszczenia oraz wyposażenie i materiały stosowane do czyszczenia budynków i pomieszczeń.

4.72   Jeżeli jest to konieczne, należy również opracować i wprowadzić pisemne procedury dotyczące stosowania środków do deratyzacji i dezynsekcji, preparatów grzybobójczych, środków stosowanych do odymiania pomieszczeń oraz do czyszczenia i odkażania w celu zapobiegania zanieczyszczeniu elementów wyposażenia, surowców, materiałów opakowaniowych, etykiet, półproduktów i substancji czynnych.

5.     Urządzenia procesowe

5.1    Projektowanie i budowa

5.10   Urządzenia stosowane w wytwarzaniu produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych powinny być odpowiednio zaprojektowane i mieć odpowiednią wielkość. Ich lokalizacja powinna umożliwiać prawidłowe użytkowanie zgodnie z przeznaczeniem, a także czyszczenie, sanityzację (jeżeli jest wymagana) i konserwację.

5.11   Urządzenia powinny być skonstruowane w taki sposób, aby powierzchnie mające kontakt z surowcami, produktami pośrednimi lub substancjami czynnymi nie wpływały na jakość produktów pośrednich ani substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji.

5.12   Urządzenia produkcyjne powinny pracować jedynie w zakresie ustalonych parametrów.

5.13   Główne urządzenia (np. reaktory, zbiorniki) i na stałe zainstalowane linie produkcyjne, stosowane podczas produkcji produktów pośrednich lub farmaceutycznych substancji czynnych, powinny być odpowiednio oznakowane.

5.14   Wszystkie materiały pomocnicze związane z działaniem urządzeń, takie jak smary, płyny grzewcze lub chłodnicze nie powinny mieć kontaktu z produktami pośrednimi lub farmaceutycznymi substancjami czynnymi, tak by ich stosowanie nie wpływało na jakość produktów pośrednich ani farmaceutycznych substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań odpowiednich specyfikacji. Wszelkie odchylenia od tego powinny być ocenione w celu sprawdzenia, czy nie wywarły one ujemnego wpływu na jakość produktu pośredniego lub substancji czynnej. Jeśli to możliwe, należy stosować smary i oleje używane w przemyśle spożywczym.

5.15   Należy stosować urządzenia zamknięte lub środki ochrony wszędzie tam, gdzie jest to wymagane. Jeśli wykorzystywane są urządzenia otwarte lub okresowo są otwierane, należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia.

5.16   Należy przechowywać kompletne i aktualne schematy urządzeń i instalacji krytycznych (np. przyrządy pomiarowe i kontrolne oraz systemy mediów).

5.2    Konserwacja i czyszczenie urządzeń

5.20   Należy opracować harmonogramy i wprowadzić udokumentowane procedury (zawierające m.in. określenie zakresu odpowiedzialności) dotyczące konserwacji urządzeń.

5.21   Należy opracować i wprowadzić udokumentowane procedury i instrukcje czyszczenia urządzeń, oraz ich dopuszczania do produkcji produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych. Procedury czyszczenia powinny być na tyle szczegółowe, aby umożliwić operatorom czyszczenie każdego typu urządzeń w sposób powtarzalny i skuteczny. Procedury te powinny obejmować:

-   określenie odpowiedzialności za czyszczenie urządzeń,

-   harmonogramy czyszczenia, obejmujące (o ile jest to zasadne), harmonogramy sanityzacji,

-   kompletny opis metod i materiałów, w tym stężenie środków czyszczących stosowanych do czyszczenia urządzeń,

-   jeżeli jest to uzasadnione, instrukcje demontażu i ponownego montażu każdego elementu urządzenia w celu umożliwienia skutecznego czyszczenia,

-   instrukcje usuwania lub niszczenia etykiet identyfikacyjnych stosowanych przy produkcji poprzedniej serii,

-   instrukcje zabezpieczenia czystych urządzeń przed zanieczyszczeniem do czasu ich ponownego użycia,

-   sposób kontroli czystości urządzenia bezpośrednio przed użyciem, jeżeli praktyka potwierdza zasadność takiej kontroli,

-   określenie maksymalnego czasu, który może upłynąć pomiędzy zakończeniem procesu a czyszczeniem urządzenia, jeżeli jest to uzasadnione.

5.22   Wyposażenie i narzędzia powinny być czyszczone, przechowywane, i jeżeli jest to uzasadnione sanityzowane lub sterylizowane w celu zabezpieczenia przed zanieczyszczeniem lub skażeniem, co mogłoby obniżyć jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych w stopniu powodującym niespełnienie przez nie wymagań ustalonych specyfikacji.

5.23   Jeżeli urządzenia są przeznaczone do produkcji prowadzonej w sposób ciągły, albo produkcji kampanijnej kolejnych serii tego samego produktu pośredniego lub farmaceutycznej substancji czynnej, powinny one być czyszczone w odpowiednich odstępach czasu, aby zapobiec nagromadzaniu i przenoszeniu zanieczyszczeń (produktów rozpadu lub zanieczyszczeń mikrobiologicznych).

5.24   Wyposażenie wielozadaniowe powinno być czyszczone pomiędzy produkcją różnych materiałów aby zapobiec zanieczyszczeniom krzyżowym.

5.25   Należy określić kryteria akceptacji dotyczące maksymalnej ilości pozostałości. Należy również określić procedury czyszczenia oraz wybrać środki czyszczące i uzasadnić ich wybór.

5.26   Wyposażenie powinno być oznakowane w sposób umożliwiający jednoznaczną identyfikację ich zawartości oraz rozróżnienie urządzeń przed i po czyszczeniu.

5.3    Kalibracja

5.30   Wyposażenie do kontroli, ważenia, mierzenia, monitorowania i testowania, krytyczne dla jakości produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych, powinno być kalibrowane zgodnie z pisemnymi procedurami i ustalonym harmonogramem.

5.31   Kalibracja sprzętu powinna być przeprowadzana przy użyciu wzorców mających odniesienie do wzorców certyfikowanych, jeżeli takie istnieją.

5.32   Należy przechowywać zapisy dotyczące przeprowadzonych kalibracji.

5.33   Powinien być znany i możliwy do sprawdzenia aktualny status kalibracji wyposażenia krytycznego.

5.34   Urządzenia niespełniające kryteriów kalibracji nie powinny być użytkowane.

5.35   Odchylenia od zatwierdzonych wzorców kalibracyjnych, dotyczące urządzeń krytycznych powinny być oceniane w celu stwierdzenia, czy mogły mieć wpływ na jakość produktów pośrednich i farmaceutycznych substancji czynnych, wyprodukowanych za pomocą tych urządzeń od czasu ostatniej prawidłowej kalibracji.

5.4    Systemy komputerowe

5.40   Systemy komputerowe używane w operacjach, w których wymagana jest zgodność z wytycznymi Dobrej Praktyki Wytwarzania, powinny być zwalidowane. Zakres walidacji jest zależny od wielkości, złożoności i stopnia krytyczności aplikacji komputerowych.

5.41   Należy wykazać adekwatność sprzętu komputerowego i oprogramowania do przewidzianego przeznaczenia poprzez wykonanie odpowiedniej kwalifikacji instalacyjnej i operacyjnej.

5.42   Oprogramowanie dostępne w handlu, które zostało skwalifikowane, nie wymaga pełnego testowania. Jeżeli istniejący system nie był poddany walidacji w czasie zainstalowania, dopuszcza się przeprowadzenie walidacji retrospektywnej, jeżeli dostępna jest odpowiednia dokumentacja.

5.43   Systemy komputerowe powinny być w wystarczający sposób zabezpieczone w celu uniemożliwienia osobom nieuprawnionym dostępu do danych lub wprowadzania zmian danych. Powinny istnieć zabezpieczenia uniemożliwiające utratę danych (w przypadku nieprawidłowego wyłączenia sytemu). Powinien istnieć zapis wszystkich zmian danych, określający osobę wprowadzającą zmianę, czas dokonania zmiany i poprzednie wejście do systemu.

5.44   Należy opracować pisemne procedury opisujące eksploatację i konserwację systemów komputerowych.

5.45   W sytuacji, kiedy dane o krytycznym znaczeniu są wprowadzane ręcznie przez operatora, powinien istnieć dodatkowy system sprawdzania ich poprawności. Może być wykonywane poprzez sprawdzenie przez innego operatora, lub przez sam system.

5.46   Wszystkie zdarzenia związane z działaniem systemów komputerowych, które mogą mieć wpływ na jakość produktów pośrednich lub farmaceutycznych substancji czynnych, oraz na wiarygodność danych w tym wyników badań, powinny być rejestrowane i prześledzone.

5.47   Zmiany w systemie komputerowym powinny być wprowadzane zgodnie z procedurą kontroli zmian. Wszystkie zmiany powinny być formalnie zatwierdzone, udokumentowane i zarejestrowane. Należy prowadzić i przechowywać rejestry dokonanych zmian, w tym modyfikacji i usprawnień wprowadzanych do sprzętu i oprogramowania komputerowego oraz do innych krytycznych elementów systemu. Rejestry te powinny dowodzić, że system jest utrzymywany w stanie zgodnym ze stanem zwalidowanym.

5.48   Jeżeli nie można wykluczyć, że awarie lub uszkodzenia systemu mogą spowodować trwałą utratę danych, należy zainstalować system kopiujący zapewniający trwałą archiwizację danych. Dla wszystkich stosowanych systemów komputerowych należy opracować i wdrożyć procedury zapewniające odpowiednie zabezpieczenie danych.

5.49   Dopuszcza się możliwość stosowania niezależnego systemu rejestracji danych, w uzupełnieniu do systemu komputerowego.

6.     Dokumentacja i zapisy

6.1    System dokumentacji i specyfikacje

6.10   Wszystkie dokumenty odnoszące się do wytwarzania półproduktów lub substancji czynnych powinny być przygotowane, przeglądane, zatwierdzane i dystrybuowane zgodnie z pisemnymi procedurami. Takie dokumenty powinny istnieć w formie papierowej lub elektronicznej.

6.11   Wydawanie, przegląd, zastępowanie i wycofywanie dokumentów powinno odbywać się w sposób kontrolowany z zachowaniem historii przeglądu dokumentów.

6.12   Powinna zostać ustanowiona procedura przechowywania wszystkich odpowiednich dokumentów (rozwój zapisów historycznych, raportów powiększania skali, raportów transferów technicznych, raportów walidacji procesów, rejestrów szkoleń, raportów produkcyjnych, raportów kontroli i rejestrów dystrybucji). Okres przechowywania tych dokumentów powinien być zdefiniowany.

6.13   Wszystkie raporty produkcji, kontroli i dystrybucji powinny być przechowywane przez co najmniej jeden rok po upływie terminu ważności serii. Dokumentacja dotycząca substancji czynnych z określonym terminem ponownego badania powinna być przechowywana, przez co najmniej 3 lata od zakończenia sprzedaży danej serii.

6.14   Jeśli w dokumentach dokonywane są zapisy, powinny one być dokonane w sposób trwały w miejscach, które są do tego przeznaczone bezpośrednio po dokonaniu czynności i powinny one identyfikować osobę, która dokonała wpisu. Poprawki zapisów powinny być datowane i opatrzone podpisem przy jednoczesnym zachowaniu czytelności oryginalnego zapisu.

6.15   W okresie przechowywania danych, oryginały lub kopie dokumentów zawierających zapisy powinny być łatwo dostępne w miejscu, w którym czynności opisane w w/w dokumentach miały miejsce. Dopuszcza się inne miejsca przechowywania dokumentacji pod warunkiem że mogą one być niezwłocznie udostępnione w formie elektronicznej lub w inny sposób.

6.16   Specyfikacje, instrukcje, procedury i raporty mogą być przechowywane zarówno jako oryginały jak też jako kopie w postaci: fotokopii, mikrofilmów, mikrozdjęcia lub innych odpowiednich reprodukcji oryginalnych dokumentów. W przypadku stosowania techniki zmniejszania takich jak mikrofilm lub stosowany jest zapis elektroniczny powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do odtwarzania czy drukowania.

6.17   Należy opracować specyfikacje surowców, produktów pośrednich - jeżeli jest to konieczne, substancji czynnych, materiałów opakowaniowych i etykiet. Specyfikacje powinny mieć formę zatwierdzonych dokumentów. Ponadto może zaistnieć potrzeba opracowania i zatwierdzenia specyfikacji materiałów pomocniczych stosowanych w czasie produkcji półproduktów lub substancji czynnych, przykładowo uszczelek, mogących w krytyczny sposób wpływać na jakość produkowanych substancji. Należy ustanowić i udokumentować kryteria akceptacji materiałów pomocniczych, dla celów kontroli procesu.

6.18   Stosowanie podpisów elektronicznych wymaga potwierdzenia ich autentyczności, oraz zabezpieczenia przed ich nieuprawnionym użyciem.

6.2    Zapisy czyszczenia i użytkowania sprzętu

6.20   Zapisy użytkowania głównych urządzeń, czyszczenia, sanityzacji lub sterylizacji i konserwacji powinny zawierać datę, czas (jeżeli ma zastosowanie), nazwę produktu, numer każdej serii wytwarzanej na tym sprzęcie, oraz nazwisko osoby, która czyściła i konserwowała sprzęt.

6.21   Jeżeli urządzenie jest dedykowane do wytwarzania określonego produktu pośredniego lub jednej substancji czynnej i jeżeli wytwarzanie serii półproduktu lub substancji czynnej następuje po sobie w odtwarzalnej sekwencji którą można prześledzić nie ma konieczności tworzenia indywidualnych rejestrów. W przypadku stosowania sprzętu dedykowanego, zapisy czyszczenia, konserwacji i użytkowania tego sprzętu mogą być częścią raportu serii lub mogą być sporządzane oddzielnie.

6.3    Zapisy dotyczące surowców, produktów pośrednich oraz etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych.

6.30   Prowadzone zapisy powinny zawierać:

*   Nazwę wytwórcy, dane umożliwiające identyfikację i ilość każdej dostawy każdej serii danego surowca, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnej; nazwę dostawcy; numer kontrolny dostawcy (jeżeli jest znany), lub inny numer identyfikacyjny; numer oraz datę przyjęcia dostawy;

*   Wyniki wszystkich wykonanych testów lub badań oraz wnioski z nich wypływające;

*   Rejestry zużycia materiałów;

*   Dokumentację kontroli i przeglądu etykiet i materiałów opakowaniowych substancji czynnych na zgodność ze specyfikacjami; i

*   Decyzję końcową dotyczącą odrzuconych surowców, produktów pośrednich lub etykiet i materiałów opakowaniowych dla substancji czynnych.

6.31   Główna (zatwierdzona) etykieta powinna być przechowywana w celu porównania z etykietami wydanymi.

6.4    Główne Instrukcje Technologiczne (Główne Rejestry Produkcji i Kontroli)

6.40   W celu zapewnienia jednorodności każdej wytwarzanej serii, powinny zostać przygotowane główne instrukcje technologiczne dla każdego produktu pośredniego i substancji czynnej. Instrukcje powinny być opatrzone datą i podpisem jednej osoby oraz powinny być niezależnie sprawdzone, datowane i podpisane przez osobę z Działu Jakości.

6.41   Główne Instrukcje Technologiczne powinny zawierać:

*   Nazwę wytwarzanego produktu pośredniego lub substancji czynnej i kod referencyjny dokumentu identyfikującego, jeśli ma to zastosowanie;

*   Pełną listę surowców i produktów pośrednich określonych nazwą lub kodem identyfikacyjnym i szczególne cechy jakościowe;

*   Określenie dokładnych ilości lub proporcji każdego surowca lub produktu pośredniego, który ma być użyty, z podaniem jednostki miary. Kiedy ilość nie jest ustalona, sposób obliczania powinien być podany dla każdej wielkości serii lub proporcji w produkcji. Jeżeli jest to uzasadnione, należy zamieścić dopuszczalne odchylenia od wyznaczonych ilości;

*   Lokalizacja produkcji oraz ważniejszy używany sprzęt produkcyjny;

*   Szczegółowe instrukcje produkcyjne, zawierające:

*   etapy postępowania,

*   zakresy parametrów procesowych, jakie będą stosowane,

*   instrukcje poboru prób i kontroli procesu wraz z kryteriami akceptacji, tam, gdzie ma to zastosowanie,

*   limity czasowe zakończenia poszczególnych etapów procesu lub całego procesu, tam, gdzie ma to zastosowanie,

*   zakresy oczekiwanych wydajności dla odpowiednich faz procesu lub odpowiedniego czasu;

*   Tam, gdzie ma to zastosowanie, specjalne oznaczenia lub informacja o konieczności zastosowania środków ostrożności, lub odsyłacze do nich,

*   Instrukcje przechowywania produktów pośrednich lub substancji czynnych zapewniającego ich odpowiednią do użycia jakość, łącznie z materiałami opakowaniowymi, etykietami i specjalnymi warunkami przechowywania uwzględniającymi limity czasowe tam, gdzie ma to zastosowanie.

6.5    Raporty produkcji serii (raporty kontroli i produkcji serii)

6.50   Raporty produkcji serii powinny być przygotowane dla każdego produktu pośredniego i API i powinny zawierać pełną informację odnoszącą się do produkcji i kontroli każdej serii. Raport produkcji serii powinien być sprawdzony przed wydaniem, w celu zapewnienia, że jest to wersja poprawna, która czytelnie, wiernie odtwarza odpowiednią główną instrukcję produkcyjną. Jeżeli raport produkcji serii jest sporządzony w oparciu o oddzielną część dokumentu głównego, ten dokument powinien zawierać odnośniki do aktualnej głównej instrukcji produkcyjnej, która jest stosowana.

6.51   Raporty te powinny być ponumerowane niepowtarzalnym numerem serii lub numerem identyfikacyjnym, datowane i podpisane w chwili wydawania. Podczas produkcji ciągłej, kod produktu razem z datą i godziną mogą służyć jako unikalny identyfikator, dopóki nie zostanie nadany końcowy numer.

6.52   Dokumentacja dotycząca zakończenia każdego, ważnego etapu w raporcie produkcji serii (zapisy produkcji i kontroli serii), powinna zawierać:

*   Daty i jeżeli dotyczy godziny;

*   Dane umożliwiające identyfikację głównego użytego sprzętu (reaktorów, suszarek, młynów);

*   Szczegółowe zapisy identyfikujące każdą serię zawierające masę, objętość i numer serii surowców i produktów pośrednich lub każdego materiału przetwarzanego, użytego podczas wytwarzania;

*   Rzeczywiste zarejestrowane wartości krytycznych parametrów procesu;

*   Każde pobranie prób;

*   Podpisy osób wykonujących i bezpośrednio nadzorujących lub sprawdzających każdy krytyczny etap wytwarzania;

*   Wyniki testów kontroli procesu i laboratoryjnych;

*   Rzeczywistą wydajność i czas trwania danego etapu procesu;

*   Opis opakowania lub etykiety dla produktu pośredniego lub substancji czynnej;

*   Wzór etykiety zastosowanej do oznakowania substancji czynnej lub produktu pośredniego, jeśli etykieta będzie umieszczana na opakowaniach handlowych;

*   Każde zauważone odchylenie, jego ocena, przeprowadzone postępowanie wyjaśniające (jeśli ma to zastosowanie) lub odsyłacz do dokumentacji zawierającej opis postępowania wyjaśniającego, jeżeli jest ona przechowywana oddzielnie;

*   Wyniki badań końcowych wykonanych przed zwolnieniem serii.

6.53   Powinny być opracowane i przestrzegane pisemne procedury określające tryb postępowania wyjaśniającego prowadzonego w przypadku wystąpienia odchyleń krytycznych lub niezgodności serii produktu pośredniego lub substancji czynnej ze specyfikacją. Postępowanie wyjaśniające powinno objąć także inne serie, których może dotyczyć dane odchylenie lub niezgodność.

6.6    Zapisy kontroli laboratoryjnej

6.60   Zapisy z kontroli laboratoryjnej powinny zawierać kompletne dane pochodzące z wszystkich badań przeprowadzonych w celu potwierdzenia zgodności badanych parametrów z ustalonymi specyfikacjami i wzorcami łącznie z badaniem i oceną następujących elementów:

-   Opis prób otrzymanych do badania w tym nazwę lub pochodzenie materiału, numer serii lub inny charakterystyczny kod identyfikacyjny, datę pobrania próby i tam gdzie ma to zastosowanie wielkość i datę otrzymania próby do badania;

-   Opis lub odsyłacz do każdej zastosowanej metody badania;

-   Deklaracja masy lub objętości próby użytej do każdego badania zgodnie z opisana metodą; dane dotyczące przygotowania i badania wzorców, odczynników i roztworów wzorcowych lub odsyłacz do tych danych we właściwym piśmiennictwie,

-   Kompletny zapis wszystkich surowych danych otrzymanych podczas każdego badania jako uzupełnienie wykresów, schematów i spektrogramów uzyskanych z urządzeń laboratoryjnych, odpowiednio opisanych w sposób zapewniający jednoznaczną identyfikację badanego materiału albo serii;

-   Zapis wszystkich obliczeń dokonanych w odniesieniu do każdego badania obejmujących jednostki miary, przeliczniki i współczynniki równoważności;

-   Zestawienie wyników badań i ich porównanie z ustalonymi kryteriami akceptacji;

-   Podpis osoby wykonującej każde badanie oraz datę przeprowadzenia badań;

-   Datę i podpis drugiej osoby, stanowiące potwierdzenie przeglądu i sprawdzenia oryginalnych zapisów pod względem ich dokładności, kompletności i zgodności z obowiązującymi wzorcami,

6.61   Należy również przechowywać kompletne zapisy dotyczące:

-   Każdej zmiany odnoszącej się do ustalonych metod analitycznych;

-   Okresowej kalibracji przyrządów laboratoryjnych, aparatów, przyrządów pomiarowych i urządzeń rejestrujących;

-   Wszystkich badań stabilności substancji czynnej;

-   Postępowań wyjaśniających przeprowadzanych w związku z otrzymaniem wyników niezgodnych ze specyfikacją (OOS).

6.7    Przegląd raportów produkcji serii

6.70   Powinny być ustanowione i wdrożone pisemne procedury przeglądu i zatwierdzenia raportów produkcji serii oraz zapisów kontroli laboratoryjnej, obejmującej pakownie i etykietowanie w celu określenia zgodności produktów pośrednich lub substancji czynnych z ustalonymi specyfikacjami przed zwolnieniem lub dystrybucją danej serii.

6.71   Przed zwolnieniem lub dystrybucją serii substancji czynnej wszystkie znajdujące się w raportach produkcji i kontroli jakości serii zapisy dotyczące krytycznych etapów procesu powinny być sprawdzone i zatwierdzone przez dział jakości. Zapisy dotyczące innych etapów mogą być sprawdzone przez wykwalifikowanych pracowników produkcji lub innych działów, zgodnie z procedurami zatwierdzonymi przez dział jakości.

6.72   Wszystkie odchylenia, przeprowadzone postępowania wyjaśniające i raporty z postępowań wyjaśniających przeprowadzanych w związku z otrzymaniem wyników niezgodnych ze specyfikacją (OOS) powinny być sprawdzane podczas przeglądu raportu serii przed jej zwolnieniem.

6.73   Dział jakości może delegować odpowiedzialność za zwolnienie produktów pośrednich do działu produkcji z wyjątkiem tych, które są wysyłane na zewnątrz poza kontrolę ich wytwórcy.

7.     Zarządzanie materiałami

7.1    Kontrole ogólne

7.10   Powinny istnieć pisemne procedury opisujące przyjmowanie, identyfikację, kwarantannę, magazynowanie, przemieszczanie, pobieranie prób, badanie i zatwierdzanie lub odrzucanie materiałów.

7.11   Wytwórcy produktów pośrednich lub substancji czynnych powinni posiadać system oceny dostawców materiałów o znaczeniu krytycznym.

7.12   Materiały powinny być kupowane zgodnie z zatwierdzonymi specyfikacjami od dostawcy lub dostawców zatwierdzonych przez dział jakości.

7.13   Jeżeli dostawca materiału o znaczeniu krytycznym nie jest producentem tego materiału wytwórca produktów pośrednich lub substancji czynnych powinien znać nazwę i adres tego producenta.

7.14   Zmiana źródła dostawy surowców o znaczeniu krytycznym powinna być traktowana zgodnie z zasadami opisanymi w Rozdziale 13.

7.2    Przyjmowanie i kwarantanna

7.20   Po przyjęciu materiału a przed jego akceptacją, każdy pojemnik lub grupa pojemników zawierających dany materiał powinna być poddana kontroli wizualnej obejmującej: napisy na etykietach (w tym obejmujących zależność pomiędzy nazwą używaną przez dostawcę i nazwą używaną przez odbiorcę jeżeli one się różnią), sprawdzenie czy nie ma uszkodzenia pojemnika, ani zerwania plomby lub śladów wskazujących na zafałszowanie lub zanieczyszczenie materiału.

Materiały powinny być poddane kwarantannie do czasu pobrania i zbadania prób, oraz zwolnienia materiału do użycia.

7.21   Zanim nowo przyjęte materiały zostaną zmieszane z materiałami będącymi już w magazynie (na przykład rozpuszczalnikami lub zapasami w silosach), należy sprawdzić ich tożsamość i jeśli zostaną zidentyfikowane jako właściwe, poddać je wymaganym badaniom, następnie zwolnić. Powinny istnieć procedury zapobiegające nieprawidłowemu dołączaniu przyjmowanych materiałów do istniejących zapasów.

7.22   Jeżeli produkt luzem jest dostarczany w niededykowanych zbiornikach powinno zostać zapewnione, że nie będzie istniało ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego pochodzącego ze zbiornika. Sposoby na zapewnienie powyższego mogą obejmować jeden lub więcej czynników takich, jak:

-   świadectwo czyszczenia;

-   badanie zanieczyszczeń śladowych;

-   audyt u dostawcy.

7.23   Duże zbiorniki magazynowe i towarzyszące im kolektory, rurociągi doprowadzające i odprowadzające powinny być odpowiednio oznakowane.

7.24   Każdy zbiornik lub grupa zbiorników (seria) zawierających materiały powinny być oznakowane i identyfikowane przy pomocy niepowtarzalnego kodu, numeru serii lub numeru nadanego przy przyjęciu dostawy. Ten numer powinien być używany w dokumentach obrotu materiałowego danej serii. Powinien istnieć system, który identyfikuje status każdej serii.

7.3    Pobieranie prób i badanie przyjmowanych materiałów produkcyjnych

7.30   Należy przeprowadzić co najmniej jedno badanie w celu zweryfikowania tożsamości każdej serii materiału z wyjątkiem materiałów opisanych w pkt 7.32. Jeżeli producent substancji czynnych ma system oceny dostawców, dopuszcza się możliwość rezygnacji z przeprowadzania innych badań na podstawie Świadectwa analitycznego dostarczonego przez dostawcę.

7.31   Zatwierdzenie dostawcy powinno obejmować ocenę, opartą na wystarczających dowodach (dotychczasowa historia jakości), na to, że wytwórca może stale dostarczać materiał, zgodny z wymaganiami specyfikacji. Zanim zredukuje się zakres badań przyjmowanego materiału, należy przeprowadzić pełną analizę przynajmniej trzech serii materiału. Należy jednak w odpowiednich odstępach czasu przeprowadzać pełną analizę materiału a uzyskane wyniki powinny być porównywane z danymi zawartymi w świadectwie analitycznym. Wiarygodność świadectwa analitycznego powinna być sprawdzana w regularnych odstępach czasu.

7.32   Środki pomocnicze, niebezpieczne lub toksyczne oraz inne specjalne materiały lub materiały przekazywane do innego działu tego samego przedsiębiorstwa pod kontrolą wytwórcy nie muszą być badane, jeżeli świadectwo analityczne wytwórcy materiałów, pokazuje, że w/w materiały surowce spełniają wymagania ustalonych specyfikacji. Kontrola wizualna pojemników, etykiet oraz zapisów numerów serii powinno umożliwić ustalanie tożsamości tych materiałów. Niewykonanie badań tych materiałów na miejscu powinno być uzasadnione i udokumentowane.

7.33   Pobierane próby powinny być reprezentatywne dla serii materiału z której zostały pobrane. Metody próbkowania powinny definiować liczbę pojemników z których będą pobrane próby, określać z której części pojemnika próba powinna być pobrana, określać ilość materiału, która musi być pobrana z każdego pojemnika. Liczba pojemników z których pobierane są próby oraz wielkość próby powinna być określona na podstawie planu pobierania prób, który powinien uwzględniać stopień krytyczności materiału, zmienność dostaw materiału, dotychczasową historię jakości dostaw pochodzących od danego dostawcy i ilość potrzebną do wykonania analizy.

7.34   Próbkowanie powinno być prowadzone w wyznaczonych miejscach i zgodnie z procedurami uwzględniającymi zabezpieczenie przed zanieczyszczeniem materiału, którego próby są pobierane i zanieczyszczeniem innych materiałów.

7.35   Pojemniki z których pobierane są próby powinny być otwierane ostrożnie i następnie ponownie zamykane. Powinny one być oznakowane w sposób jednoznacznie wskazujący, że pobrano z nich próbę.

7.4    Magazynowanie

7.40   Materiały powinny być przemieszczane i przechowywane w sposób zapobiegający ich rozkładowi, zanieczyszczeniu i zanieczyszczeniu krzyżowemu.

7.41   Materiały przechowywane w beczkach, workach lub pudłach nie powinny być składowane na podłodze i gdzie jest to możliwe powinny być rozmieszczone w sposób umożliwiający czyszczenie i kontrolę.

7.42   Warunki i czas przechowywania materiałów nie powinny wywierać niekorzystnego wpływu na ich jakość. Najstarsze zapasy materiałów muszą być zużywane w pierwszej kolejności.

7.43   Niektóre materiały w odpowiednich pojemnikach mogą być przechowywane na zewnątrz pod warunkiem, że etykiety identyfikacyjne pozostają czytelne a pojemniki będą właściwie czyszczone zanim zostaną otwarte przed użyciem znajdujących się w nich materiałów.

7.44   Odrzucone materiały powinny być jednoznacznie oznakowane i przechowywane pod kontrolą w kwarantannie, w celu zapobieżenia ich przypadkowemu użyciu do produkcji.

7.5    Ponowna ocena

7.50   Materiały powinny być poddane ponownej ocenie w celu określenia ich przydatności do użycia (po przedłużonym składowaniu lub ekspozycji na działanie temperatury lub wilgotności).

8.     Produkcja i kontrola procesu

8.1    Operacje produkcyjne

8.10   Surowce do produkcji produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być ważone i odmierzane w odpowiednich warunkach, które nie mają wpływu na ich przydatność do użycia. Urządzenia używane do odmierzania i ważenia powinny mieć właściwą dokładność do ich zamierzonego użycia.

8.11   Jeżeli materiał jest dzielony do późniejszego użycia w operacjach produkcyjnych, pojemnik do którego trafia materiał powinien być odpowiedni i oznakowany w następujący sposób:

-   nazwa i/lub kod materiału;

-   numer dostawy albo numer kontrolny;

-   masa lub objętość materiału w nowym pojemniku;

-   data ponownej oceny lub ponownego badania, jeżeli ma to zastosowanie.

8.12   Krytyczne operacje ważenia, odmierzania lub dzielenia materiałów powinny odbywać się w obecności i pod nadzorem drugiej osoby lub powinny być kontrolowane w równoważny sposób. Przed użyciem materiałów, personel produkcyjny powinien sprawdzić, czy materiały są zgodne ze specyfikacją wymienioną w raporcie serii dla danego produktu pośredniego lub substancji czynnej.

8.13   Wszystkie inne krytyczne czynności powinny przebiegać w obecności i pod nadzorem drugiej osoby, lub powinny być nadzorowane w inny, równie skuteczny sposób.

8.14   Rzeczywiste wydajności powinny być porównane z wydajnościami oczekiwanymi w danym etapie procesu produkcyjnego. Oczekiwane wydajności wraz z dopuszczalnymi zakresami powinny być ustalone w oparciu o dane uzyskane wcześniej z operacji prowadzonych w skali laboratoryjnej, pilotowej lub produkcyjnej. Odchylenia od oczekiwanych wydajności krytycznych etapów procesu powinny być wyjaśnione w celu oceny ich wpływu bądź potencjalnego wpływu na końcową jakość tych serii.

8.15   Każde odchylenie powinno być opisane i wyjaśnione. Dla każdego krytycznego odchylenia powinno być przeprowadzone postępowanie wyjaśniające.

8.16   Informacja o użyciu głównych urządzeń w procesie produkcji powinna się znajdować bądź bezpośrednio na tych urządzeniach, bądź w odpowiedniej dokumentacji lub w systemie komputerowym, bądź też powinna być zarejestrowana w inny sposób.

8.17   Materiały przeznaczone do ponownego przetworzenia lub przerobu powinny pozostawać pod odpowiednim nadzorem w celu zapobiegania ich przypadkowemu użyciu.

8.2    Limity czasowe

8.20   Jeżeli zostały określone limity czasowe w głównej instrukcji technologicznej (zobacz pkt 6.41), limity te powinny być przestrzegane w celu zapewnienia jakości półproduktów i substancji czynnych. Odchylenia powinny być opisane i ocenione. Ustalanie i przestrzeganie limitów czasowych może być nie możliwe, jeśli proces prowadzi się do osiągnięcia zadanej wartości wybranego parametru (na przykład do uzyskania odpowiedniej wartości pH, uwodornienia, suszenia wg założonych specyfikacji), ponieważ zakończenie reakcji lub etapów procesu jest określane na podstawie badania prób pobieranych w trakcie procesu.

8.21   Produkty pośrednie używane do dalszego przetwarzania powinny być przechowywane w odpowiednich warunkach zapewniających ich przydatność do użycia.

8.3    Pobieranie prób i kontrole procesowe

8.30   Powinny być opracowane pisemne procedury nadzoru i kontroli tych etapów procesu, których przebieg może wpływać na jakość wytwarzanych półproduktów i substancji czynnych. Zasady prowadzenia kontroli procesu, w tym kryteria akceptacji, powinny być zdefiniowane na podstawie informacji uzyskanych podczas etapu rozwoju lub w oparciu o dane historyczne.

8.31   Kryteria akceptacji, rodzaj i zakres badań może zależeć od charakteru wytwarzanych produktów pośrednich lub substancji czynnych, prowadzonych reakcji lub etapów procesu, oraz stopnia w jakim proces wpływa na zmienność jakości produktu. Mniej intensywne kontrole procesu mogą być właściwe dla wczesnych etapów procesu, podczas gdy etapy późniejsze muszą być kontrolowane bardziej rygorystycznie (etapy wydzielania i oczyszczania).

8.32   Krytyczne kontrole procesu (krytyczny monitoring procesu), obejmujący punkty kontroli i metody powinien zostać określony na piśmie i zatwierdzony przez dział jakości.

8.33   Kontrole procesu mogą być przeprowadzane przez wykwalifikowany personel działu produkcji, a parametry procesu mogą być regulowane bez zatwierdzania przez dział kontroli jakości, jeżeli regulacja jest wykonywana w zakresie wcześniej ustalonych granic, zatwierdzonych przez dział kontroli jakości. Wszystkie badania i otrzymane wyniki powinny być w pełni opisane w raporcie serii.

8.34   Procedury pisemne powinny opisywać metody pobierania prób przetwarzanych materiałów, produktów pośrednich i substancji czynnych. Procedury i plan poboru prób powinny być oparte o solidne, naukowe praktyki pobierania prób, opracowane na podstawie naukowych danych dotyczących praktyk pobierania prób.

8.35   Pobieranie prób w czasie procesu powinno być wykonywane zgodnie z procedurami uwzględniającymi zapobieganie zanieczyszczeniom pobieranego materiału i innych półproduktów oraz substancji czynnych. Procedury powinny być opracowane w sposób gwarantujący zapewnienie integralności pobranych prób.

8.36   Przeprowadzanie postępowania wyjaśniającego przyczyny otrzymania wyniku niezgodnego ze specyfikacją nie jest rutynowo wymagane w wypadku badań wykonywanych w celu monitorowania lub regulowania procesu.

8.4    Mieszanie serii produktów pośrednich lub substancji czynnych

8.40   W rozumieniu niniejszego Załącznika mieszanie jest to proces łączenia materiałów spełniających wymagania tej samej specyfikacji w celu otrzymania jednorodnego produktu pośredniego lub substancji czynnej. Mieszanie frakcji pojedynczych serii w trakcie procesu wytwarzania (na przykład zbieranie kilku załadunków wirówki pochodzących z jednego procesu krystalizacji) lub łączenie frakcji pochodzących z kilku serii w celu dalszego przetwarzania, uznaje się za część procesu produkcji a nie za proces mieszania.

8.41   Serie niespełniające wymagań specyfikacji nie mogą być mieszane z innymi seriami w celu osiągnięcia zgodności z daną specyfikacją. Każda seria dodawana do mieszaniny powinna być wyprodukowana zgodnie z zasadami i parametrami ustalonymi dla danego procesu. Przed zmieszaniem każda seria powinna być poddana indywidualnym badaniom na zgodność z wymaganiami odpowiedniej specyfikacji.

8.42   Dopuszczalne operacje mieszania obejmują ale nie ograniczają się do:

-   mieszania małych serii w celu zwiększenia wielkości serii końcowej;

-   mieszania resztek (stosunkowo niewielkich ilości wydzielonego materiału) pochodzących z serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej w celu utworzenia jednej serii.

8.43   Procesy mieszania powinny być odpowiednio kontrolowane i udokumentowane, a seria pochodząca z mieszania powinna być badana na zgodność z wymaganiami odpowiednich specyfikacji, jeśli ma to zastosowanie.

8.44   Raport serii powstałej w wyniku procesu mieszania powinien pozwalać na prześledzenie prowadzące do poszczególnych serii, które zostały zmieszane.

8.45   Jeżeli cechy fizyczne danej substancji czynnej mają znaczenie krytyczne (substancje czynne przeznaczone do zastosowania w stałych doustnych postaciach lub zawiesinach), operacje mieszania powinny być zwalidowane w celu wykazania jednorodności otrzymanej serii. Walidacja powinna obejmować badania krytycznych cech (na przykład dystrybucji cząstek o określonej wielkości, gęstości produktu luzem i gęstości nasypowej), na które może wpływać proces mieszania.

8.46   Jeżeli mieszanie mogłoby wpłynąć niekorzystnie na stabilność, powinno się przeprowadzić testy stabilności końcowej zmieszanej serii.

8.47   Termin ważności albo powtórnego badania serii otrzymanej w wyniku zmieszania kilku serii powinien być ustalony w oparciu o datę produkcji najstarszej serii wchodzącej w skład mieszaniny.

8.5    Kontrola zanieczyszczenia

8.50   Pozostałości materiałów mogą być użyte do produkcji kolejnych serii tego samego produktu pośredniego lub substancji czynnej, jeżeli istnieje właściwa kontrola. Przykłady obejmują: pozostałości materiału przylegające do ścian mikronizera, warstwy pozostałości wilgotnych kryształów w bębnach wirówkowych po ich opróżnieniu, niekompletne usunięcie cieczy lub kryształów ze zbiorników procesowych wykorzystywanych do przenoszenia materiału do następnego etapu procesu. Takie przenoszenie nie powinno powodować przenoszenia produktów rozpadu lub zanieczyszczeń mikrobiologicznych, które mogą zmienić ustalony profil zanieczyszczeń substancji czynnej.

8.51   Operacje produkcyjne powinny być przeprowadzane w sposób, który będzie zapobiegał zanieczyszczeniu produktów pośrednich lub substancji czynnych przez inne materiały.

8.52   Powinny zostać przedsięwzięte środki ostrożności w celu uniknięcia zanieczyszczenia podczas obchodzenia się z oczyszczoną substancją czynną.

9.     Pakowanie i oznakowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich

9.1    Zasady ogólne

9.10   Powinny istnieć pisemne procedury określające przyjmowanie, identyfikacje, kwarantannę, pobieranie prób, badanie lub testowanie oraz zwalnianie, a także postępowanie z materiałami opakowaniowymi i etykietami.

9.11   Materiały opakowaniowe i etykiety powinny być zgodne z ustalonymi specyfikacjami. Te materiały i etykiety, które nie są zgodne z takimi specyfikacjami powinny być odrzucone, aby zapobiec ich użyciu w operacjach, do których nie są odpowiednie.

9.12   Należy przechowywać zapisy zawierające informacje dotyczące przyjęcia, badania lub oceny jakościowej, oraz zwolnienia lub odrzucenia każdej dostawy etykiet i materiałów opakowaniowych.

9.2    Materiały opakowaniowe

9.20   Pojemniki powinny zapewniać odpowiednią ochronę przed zniszczeniem lub zanieczyszczeniem produktów pośrednich lub substancji czynnych, które może się zdarzyć podczas transportu oraz zalecanego magazynowania.

9.21   Pojemniki powinny być czyste i tam gdzie wskazuje na to charakter produktów pośrednich lub substancji czynnej, sanityzowane w celu zapewnienia że są one odpowiednie dla ich zaplanowanego użycia. Pojemniki nie mogą powodować zmiany składu znajdujących się w nich substancji na skutek reakcji absorpcji lub wydzielania jakichkolwiek składników, poza limity określone w specyfikacji.

9.22   Jeżeli pojemniki są używane ponownie, przed następnym użyciem powinny być wyczyszczone, zgodnie z obowiązującymi procedurami, a wszystkie używane poprzednio etykiety powinny być usunięte lub zniszczone.

9.3    Wydawanie i kontrola etykiet

9.30   Dostęp do obszarów przechowywania etykiet powinny mieć wyłącznie osoby upoważnione.

9.31   Należy opracować i wprowadzić procedury rozliczania etykiet. Procedury te powinny umożliwiać stwierdzenie ewentualnych rozbieżności między ilością wydanych etykiet a ilością oznakowanych pojemników. W przypadku stwierdzonej rozbieżności powinno być przeprowadzone postępowanie wyjaśniające, które po zakończeniu powinno być zatwierdzone przez dział(y) jakości.

9.32   Każdy nadmiar etykiet zawierających numer serii lub inne napisy związane z serią powinien być zniszczony. Etykiety zwrócone powinny być przechowywane w sposób, który zapobiega pomieszaniu i zapewnia właściwą identyfikację.

9.33   Zdezaktualizowane i przestarzałe etykiety powinny być zniszczone.

9.34   Urządzenia drukujące, służące do drukowania etykiet używanych w operacji pakowania powinny być kontrolowane w celu zapewnienia zgodności wykonywanego nadruku nadrukiem określonym w raporcie serii.

9.35   Etykiety nadrukowane do oznakowania danej serii powinny być uważnie sprawdzone pod względem tożsamości i zgodności z wymaganiami specyfikacji zamieszczonej we wzorze raportu serii. Wyniki sprawdzenia powinny zostać zapisane.

9.36   Przykładową zadrukowaną, użytą etykietę należy dołączyć do raportu produkcji serii.

9.4    Operacje pakowania i etykietowania

9.40   Powinny istnieć pisemne procedury w celu zapewnienia, że używane są właściwe materiały opakowaniowe i etykiety.

9.41   Operacje etykietowania powinny być tak zaprojektowane aby zapobiec pomieszaniu Należy zapewnić fizyczne lub przestrzenne rozdzielenie operacji etykietowania różnych produktów pośrednich lub substancji czynnych.

9.42   Etykiety używane do oznakowania pojemników zawierających produkty pośrednie lub substancje czynne powinny zawierać nazwę lub kod identyfikacyjny danego materiału, numer serii produktu oraz warunki przechowywania, w przypadkach jeżeli ta informacja jest krytyczna dla zapewnienia jakości produktów pośrednich lub substancji czynnych.

9.43   Jeżeli produkt pośredni lub substancja czynna ma być przemieszczana poza zasięg systemu zarządzania materiałami producenta, etykieta powinna także zawierać nazwę i adres producenta, ilość materiału w pojemniku, szczególne warunki transportu oraz adnotacje dotyczące specjalnych wymogów prawnych

Dla produktów pośrednich lub substancji czynnych, z określonym terminem ważności, termin ten powinien być zamieszczony na etykiecie i podany w świadectwie analitycznym. W przypadku produktów pośrednich lub substancji czynnych, z ustalonym terminem powtórnego badania, termin ten powinien być zamieszczony na etykiecie lub podany w świadectwie analitycznym.

9.44   Pomieszczenia w których odbywa się pakowanie i etykietowanie powinny zostać skontrolowane bezpośrednio przed użyciem w celu zapewnienia, że wszystkie materiały niepotrzebne do następnej operacji pakowania zostały usunięte. Ta kontrola powinna być udokumentowana w raporcie produkcji serii, w dzienniku pomieszczenia lub innej dokumentacji systemowej.

9.45   Zapakowane i zaetykietowane produkty pośrednie lub substancje czynne powinny być skontrolowane w celu zapewnienia, że wszystkie pojemniki i opakowania zawierające serię zostały oznakowane właściwą etykietą. Kontrola ta powinna być częścią operacji pakowania. Wynik kontroli powinien być zapisany w raportach produkcji lub kontroli serii.

9.46   Pojemniki zawierające produkty pośrednie lub substancje czynne, które są transportowane na zewnątrz i pozostają poza kontrolą producenta powinny być zaplombowane w taki sposób, by brak lub uszkodzenie plomby były wyraźnie widoczne, stanowiąc dla odbiorcy ostrzeżenie o możliwej niepożądanej zmianie zawartości, budzących zastrzeżenia pojemników.

10.    Przechowywanie i dystrybucja

10.1   Procedury magazynowania

10.10  Należy przeznaczyć odpowiednie pomieszczenia do przechowywania wszystkich materiałów we właściwych warunkach (na przykład kontrolowanie temperatury i wilgotności tam, gdzie jest to niezbędne). Należy przechowywać zapisy z kontroli tych warunków, jeżeli są one krytyczne dla zachowania właściwości materiału.

10.11  Jeżeli nie istnieje alternatywny system, zapobiegający pomyłkowemu wykorzystaniu materiałów w czasie kwarantanny, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych z rynku, należy wydzielić oddzielne strefy przeznaczone do tymczasowego przechowania tych materiałów, aż do czasu podjęcia decyzji o ich dalszym przeznaczeniu.

10.2   Procedury dystrybucji

10.20  Dystrybucja substancji czynnych i produktów pośrednich przeznaczonych dla osób i przedsiębiorstw nie związanych z wytwórcą może być dokonana wyłącznie po zwolnieniu przez dział jakości. Substancje czynne i produkty pośrednie będące w kwarantannie mogą być przekazywane do innego działu będącego pod kontrolą producenta tylko wtedy, jeśli jest to zatwierdzone przez dział jakości i jeśli w miejscu przeznaczenia prowadzona jest odpowiednia i udokumentowana kontrola materiałów.

10.21  Substancje czynne i produkty pośrednie powinny być transportowane w sposób, który nie wpływa niekorzystnie na ich jakość.

10.22  Informacje o szczególnych warunkach transportu i przechowywania substancji czynnych i produktów pośrednich powinny być umieszczone na etykiecie.

10.23  Wytwórca powinien zapewnić, że Zleceniobiorca w zakresie transportu substancji czynnych lub produktów pośrednich, zna i przestrzega odpowiednie warunki transportu i przechowywania.

10.24  Powinien istnieć system ewidencji informacji o odbiorcach substancji czynnych i produktów pośrednich w sposób umożliwiający wycofanie danej serii z obrotu.

11.    Kontrole laboratoryjne

11.1   Kontrole ogólne

11.10  Niezależny dział(y) jakości powinien/(powinny) mieć do swojej dyspozycji odpowiednie pomieszczenia laboratoryjne.

11.11  Powinny istnieć pisemne procedury opisujące pobieranie prób, badanie, zwalnianie lub odrzucanie materiałów oraz zapisywanie i przechowywanie danych laboratoryjnych. Zapisy laboratoryjne powinny być sporządzane zgodnie z pkt 6.6.

11.12  Wszystkie specyfikacje, plany poboru prób, oraz procedury badań laboratoryjnych powinny mieć naukowe podstawy, oraz zapewniać, że surowce, półprodukty, substancje czynne, etykiety i materiały opakowaniowe spełniają ustalone wymagania odnośnie ich jakości i/lub czystości. Specyfikacje i procedury badań laboratoryjnych powinny być zgodne z zamieszczonymi w dokumentacji rejestracyjnej. Dopuszcza się możliwość opracowania i użytkowania dodatkowych specyfikacji, nie uwzględnionych w dokumentach rejestracyjnych. Projekty specyfikacji, planów pobierania prób, procedur badań laboratoryjnych, a także wszelkie zmiany wprowadzane do dokumentów, powinny być opracowane lub wprowadzane przez odpowiedni dział/jednostkę organizacyjną, oraz przeglądane i zatwierdzane przez dział jakości.

11.13  Należy ustalić odpowiednie wymagania specyfikacji dla substancji czynnych. Specyfikacje te powinny odpowiadać przyjętym standardom jakości, a wymagania powinny uwzględniać przebieg procesu wytwarzania. Specyfikacje powinny obejmować kontrolę zanieczyszczeń (na przykład zanieczyszczenia organiczne, nieorganiczne oraz pozostałości rozpuszczalników). Jeżeli istnieje specyfikacja danej substancji czynnej określająca czystość mikrobiologiczną, należy ustalić i przestrzegać odpowiednich limitów działania dla całkowitej liczby drobnoustrojów i liczby drobnoustrojów chorobotwórczych. Jeżeli określono wymagania dotyczące zanieczyszczeń danej substancji czynnej endotoksynami, należy ustalić i przestrzegać odpowiednich limitów działania dla ilości endotoksyn.

11.14  Procedury badań laboratoryjnych powinny być przestrzegane, a wykonanie badań opisane w czasie wykonywania. Każde odstępstwo od wyżej opisanych procedur powinno być opisane i wyjaśnione.

11.15  Należy zbadać i wyjaśnić przyczynę każdego otrzymanego wyniku niezgodnego ze specyfikacją, według obowiązującej procedury. Procedura ta powinna formułować wymagania odnośnie analizy danych, oceny czy wystąpił istotny problem, przydzielania zadań w zakresie działań naprawczo-korygujących i przedstawienia wniosków.

Każde ponowne pobranie prób lub ponowne badanie mające miejsce po otrzymaniu wyniku niezgodnego ze specyfikacją, powinno być wykonywane zgodnie z obowiązującą procedurą.

11.16  Odczynniki i roztwory wzorcowe powinny być przygotowane i oznakowane zgodnie z pisemnymi procedurami. "Użyć do" daty, powinno mieć zastosowanie jako właściwe do odczynników analitycznych lub roztworów wzorcowych.

11.17  Należy pozyskać pierwotne wzorce odniesienia odpowiednie do danego procesu wytwarzania substancji czynnych. Źródło pochodzenia każdego pierwotnego wzorca odniesienia powinno być udokumentowane. Powinny być przechowywane zapisy dotyczące zgodnego z zaleceniami dostawcy przechowywania i stosowania każdego pierwotnego wzorca odniesienia Pierwotne wzorce odniesienia pozyskane z oficjalnie uznanego źródła są zwykle używane z pominięciem badania, jeżeli były przechowywane w warunkach zgodnych z zaleceniami dostawcy.

11.18  Jeżeli nie ma możliwości pozyskania pierwotnego wzorca odniesienia z oficjalnie uznanego źródła, należy przygotować własny pierwotny wzorzec odniesienia. Dla dokładnego określenia tożsamości i czystości pierwotnego wzorca odniesienia należy przeprowadzić właściwe badania. Prowadzone badania powinny zostać odpowiednio udokumentowane.

11.19  Wzorce robocze powinny być odpowiednio przygotowane, jednoznacznie oznakowane, sprawdzane, zatwierdzane i odpowiednio przechowywane. Przed pierwszym użyciem wzorca roboczego należy porównać go z wzorcem odniesienia w celu wykazania zgodności obu wzorców. Każda seria wzorca roboczego powinna być poddawana okresowemu sprawdzeniu, zgodnie z zasadami zamieszczonymi w odpowiednim protokole.

11.2   Badanie produktów pośrednich i substancji czynnych

11.20  W celu określenia zgodności ze specyfikacją, dla każdej serii produktów pośrednich i substancji czynnych powinny być przeprowadzone odpowiednie badania laboratoryjne.

11.21  Dla każdej substancji czynnej należy ustalić profil zanieczyszczeń, zawierający opis zanieczyszczeń zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych obecnych w typowej wyprodukowanej serii w konkretnym, kontrolowanym procesie produkcyjnym. Określenie profilu zanieczyszczeń powinno obejmować określenie tożsamości zanieczyszczenia, lub podanie innego opisu zanieczyszczenia (przez podanie czasu retencji), poziom każdego wykrytego zanieczyszczenia, oraz klasyfikację zanieczyszczeń zidentyfikowanych (zanieczyszczenie nieorganiczne, organiczne, rozpuszczalnik). Profil zanieczyszczeń zwykle zależy od rodzaju procesu produkcyjnego i pochodzenia substancji czynnej. Zazwyczaj nie jest konieczne określanie profilu zanieczyszczeń dla substancji czynnej pochodzenia roślinnego lub otrzymanej z tkanek zwierzęcych. Aspekty biotechnologiczne zawarte są w Wytycznych ICH Q6B.

11.22  Profil zanieczyszczeń powinien być regularnie badany i porównywany z profilem zanieczyszczeń zadeklarowanym w procesie rejestracyjnym lub powinien być porównywany z odpowiednimi danymi historycznymi w celu określenia zmian jakości substancji czynnej, wynikających z modyfikacji dotyczących surowców, zmian parametrów urządzeń używanych do produkcji, lub zmian samego procesu produkcyjnego.

11.23  Każda seria produktu pośredniego i substancji czynnej dla których została określona jakość mikrobiologiczna, powinna być poddana odpowiednim badaniom mikrobiologicznym.

11.3   Walidacja procedur analitycznych - zobacz Rozdział 12.

11.4   Certyfikaty Analityczne

11.40  Na żądanie powinny być wydawane oryginały Certyfikatów Analitycznych każdej serii półproduktu lub substancji czynnej.

11.41  W Certyfikacie Analitycznym powinny znajdować się informacje zawierające nazwę produktu pośredniego lub substancji czynnej, stopień czystości lub inne cechy (gdzie ma to zastosowanie), numer serii oraz datę zwolnienia. Dla produktu pośredniego lub substancji czynnej o określonym terminie ważności, należy umieścić termin ważności na etykiecie będącej oznakowaniem produktu, oraz w Certyfikacie Analitycznym. Dla produktów pośrednich lub substancji czynnych, dla których podaje się termin powtórnego badania, informację o terminie powtórnego badania należy zamieścić na etykiecie będącej oznakowaniem produktu, lub w Certyfikacie Analitycznym.

11.42  Certyfikat powinien zawierać wykaz wszystkich badań przeprowadzonych zgodnie z odpowiednimi wytycznymi farmakopealnymi lub wymaganiami klienta, w tym limity akceptacji, oraz wartości liczbowe uzyskanych wyników (jeżeli wyniki badań można przedstawić w postaci liczbowej).

11.43  Certyfikaty powinny być opatrzone datą i podpisane przez upoważnionych pracowników działu jakości oraz powinny zawierać nazwę, adres i numer telefonu oryginalnego producenta. W przypadku przeprowadzania badań analitycznych przez podmiot przepakowujący lub przetwarzający, Certyfikat powinien zawierać nazwę, adres i numer telefonu tego podmiotu oraz odniesienie do nazwy oryginalnego wytwórcy.

11.44  Jeżeli przedsiębiorstwo przepakowujące lub przetwarzające, pośrednik lub broker wydaje nowy Certyfikat Analityczny, lub, jeżeli nowy Certyfikat Analityczny jest wydawany dla tych przedsiębiorstw, powinien zawierać nazwę, adres i numer telefonu laboratorium, w którym wykonano analizy. Powinien on także zawierać odniesienie do nazwy i adresu oryginalnego wytwórcy, oraz do oryginalnego Certyfikatu Analitycznego, którego kopia powinna być dołączona.

11.5   Monitoring stabilności substancji czynnej

11.50  W celu monitorowania stabilności substancji czynnych należy opracować w formie dokumentu program ciągłego badania stabilności. Wyniki badań stabilności powinny być używane do potwierdzenia ustalonych warunków przechowywania/magazynowania, oraz do wyznaczania terminów ważności lub terminów powtórnego badania substancji czynnych.

11.51  Procedury badań stosowane do badania stabilności powinny być zwalidowane i powinny one umożliwiać uzyskanie wiarygodnych danych na temat stabilności badanych substancji.

11.52  Próby do badania stabilności powinny być przechowywane w opakowaniach naśladujących opakowania handlowe. Na przykład, jeżeli substancja czynna jest sprzedawana w workach umieszczonych w bębnach tekturowych, próby do badań stabilności mogą zostać zapakowane w worki wykonane z tego samego materiału włożone w bębny o mniejszej pojemności, wykonane z materiału o podobnym lub takim samym składzie co opakowania handlowe.

11.53  W celu wyznaczenia terminu ważności lub terminu powtórnego badania substancji czynnej należy w programie badań stabilności uwzględnić wyniki badań stabilności pierwszych trzech serii produkcyjnych tej substancji, przeznaczonych do celów handlowych. Dopuszcza się jednak przeprowadzenie badań stabilności mniej niż trzech serii produkcyjnych substancji czynnej, jeżeli na podstawie danych z poprzednich badań stwierdza się, że oczekiwana stabilność tej substancji wynosi przynajmniej 2 lata.

11.54  Następnie przynajmniej jedna seria w roku powinna być objęta programem badań stabilności (chyba, że w danym roku ani jedna seria nie została wyprodukowana) i badana co najmniej raz w roku w celu potwierdzenia stabilności.

11.55  Dla substancji czynnych z krótkim okresem przydatności do użycia badania powinny być przeprowadzane częściej. Przykładowo, substancje biotechnologiczne/biologicznie czynne i inne o terminie przydatności do użycia krótszym niż jeden rok, powinny być badane co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, a następnie w odstępach trzymiesięcznych. Jeżeli istnieją dane potwierdzające, że dana substancja czynna jest stabilna, dopuszcza się możliwość pominięcia niektórych analiz (badanie po 9 miesiącach).

11.56  Jeśli ma to zastosowanie, warunki przechowywania prób przeznaczonych do badań stabilności powinny być zgodne z wytycznymi ICH dotyczącymi stabilności.

11.6   Termin ważności i termin ponownego badania

11.60  Jeżeli produkt pośredni jest przemieszczany poza zasięg kontroli producenta, i jeśli dla danego produktu pośredniego podaje się termin ważności lub termin powtórnego badania, powinny być dostępne odpowiednie dane z badań stabilności (na przykład opublikowane dane, wyniki badań).

11.61  Termin ważności lub termin ponownego badania danej substancji czynnej powinny być ustalone na podstawie danych uzyskanych z badań stabilności. Powszechną praktyką jest podawanie terminu ponownego badania, nie terminu ważności.

11.62  Termin ważności lub termin powtórnego badania danej substancji czynnej może być wstępnie ustalony na podstawie badania stabilności serii pilotowych, wyprodukowanych w skali laboratoryjnej (półtechnicznej), jeżeli (1) serie pilotowe zostały wytworzone według metody produkcyjnej i zgodnie z procedurami, które są stosowane podczas wytwarzania serii produkcyjnych, przeznaczonych do celów handlowych; oraz (2) jakość substancji czynnej odpowiada jakości produktu wytwarzanego z przeznaczeniem dla celów handlowych.

11.63  Powinna zostać pobrana próba reprezentatywna w celu przeprowadzenia ponownego badania.

11.7   Próby archiwalne

11.70  Pakowanie i przechowywanie prób archiwalnych ma na celu umożliwienie przeprowadzenia oceny jakości serii substancji czynnej w przyszłości, a nie przyszłe badania stabilności.

11.71  Odpowiednio oznakowane próby archiwalne każdej serii każdej substancji czynnej powinny być przechowywane przez okres 1 roku po upływie terminu ważności danej serii, określonego przez wytwórcę, lub przez okres 3 lat od czasu dystrybucji tej serii, w zależności od tego, który z powyższych terminów jest odleglejszy. Dla substancji czynnych z określonym terminem ponownego badania, analogiczne próby archiwalne powinny być przechowywane przez trzy lata po całkowitym zakończeniu dystrybucji danej serii przez wytwórcę.

11.72  Próba archiwalna powinna być przechowywana w takim samym opakowaniu, w jakim przechowywana jest substancja czynna, lub w opakowaniu analogicznym lub bardziej chroniącym jak opakowanie używane do celów handlowych. Wielkość próby archiwalnej powinna być wystarczająca do przeprowadzenia przynajmniej dwóch pełnych analiz zgodnych z metodyką podaną w odpowiedniej farmakopei, a jeśli nie istnieje monografia farmakopealna danej substancji - dwóch pełnych analiz umożliwiających stwierdzenie zgodności tej substancji z odpowiednią specyfikacją.

12.    Walidacja

12.1   Polityka walidacji

12.10  Przedsiębiorstwo powinno udokumentować ogólną politykę, zamierzenia i podejście do walidacji, w tym walidacji procesów produkcyjnych, procedur czyszczenia, metod analitycznych, procedur kontroli procesu oraz systemów komputerowych. Należy także wyznaczyć osoby odpowiedzialne za planowanie, przegląd, zatwierdzanie i dokumentację każdej fazy walidacji.

12.11  Na etapie rozwoju, lub na podstawie danych historycznych, należy zidentyfikować parametry krytyczne oraz zdefiniować zakresy operacyjne. Powinny one obejmować:

-   Zdefiniowanie własności krytycznych substancji czynnej;

-   Określenie parametrów procesu, które mogą wpływać na krytyczne własności jakościowe substancji czynnej;

-   Określenie zakresu każdego krytycznego parametru procesu, który będzie zastosowany podczas rutynowego procesu produkcji i kontroli.

12.12  Walidacja powinna obejmować te operacje, które zostały uznane za krytyczne dla jakości i czystości substancji czynnej.

12.2   Dokumentacja walidacji

12.20  Powinien zostać ustanowiony pisemny protokół walidacji, określający jak ma być prowadzona walidacja poszczególnego procesu. Protokół powinien być oceniony i zatwierdzony przez dział jakości i inny, wyznaczony dział.

12.21  Protokół walidacji powinien określać krytyczne etapy procesu i kryteria akceptacji, jak również rodzaj walidacji jaka ma być przeprowadzona (retrospektywna, prospektywna, równoczesna) oraz liczbę cykli procesowych.

12.22  Raport walidacji, który odnosi się do danego protokołu walidacji powinien zawierać podsumowanie uzyskanych wyników, komentarze dotyczące zaobserwowanych odchyleń, sformułowanie odpowiednich wniosków, w tym zmiany zalecane w celu skorygowania niezgodności.

12.23  Każda zmiana lub odchylenie od protokołu walidacji powinny być opisane i odpowiednio uzasadnione.

12.3   Kwalifikacja

12.30  Przed rozpoczęciem czynności związanych z walidacją procesu, powinna zostać zakończona odpowiednia kwalifikacja krytycznych urządzeń oraz systemów pomocniczych. Kwalifikację zwykle przeprowadza się przez wykonanie, pojedynczo lub razem, następujących czynności:

-   Kwalifikacja Projektu (DQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że projekt pomieszczeń, urządzeń, i instalacji jest odpowiedni do realizacji zamierzonych działań.

-   Kwalifikacja Instalacyjna (IQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia lub instalacje są zgodne z zatwierdzonym projektem, zaleceniami producenta lub wymaganiami użytkownika.

-   Kwalifikacja Operacyjna (OQ): udokumentowane sprawdzenie i potwierdzenie, że zainstalowane lub zmodyfikowane urządzenia i instalacje działają poprawnie w całym zakresie zakładanych warunków operacyjnych.

-   Kwalifikacja Procesu (działania) (PQ): udokumentowane sprawdzenia i potwierdzenia, że urządzenia i instalacje pomocnicze, połączone w jedną funkcjonalną całość, mogą pracować efektywnie i powtarzalnie zgodnie zatwierdzoną metodą prowadzenia procesu i specyfikacjami.

12.4   Metodyka walidacji procesu

12.40  Walidacja Procesu (PV) jest udokumentowanym dowodem na to, że proces funkcjonujący w zakresie ustalonych wartości parametrów może efektywnie i powtarzalnie produkować produkty pośrednie lub substancje czynne, które spełniają wymagania wcześniej ustalonych specyfikacji i własności jakościowych.

12.41  Istnieją trzy rodzaje walidacji. Zalecana jest walidacja prospektywna, ale są wyjątki, w odniesieniu do których dopuszcza się inne rodzaje walidacji podane poniżej.

12.42  Walidacja prospektywna powinna zwykle być wykonywana dla wszystkich procesów wytwarzania substancji czynnej, zdefiniowanych w pkt 12.12. Walidacja prospektywna procesu wytwarzania danej substancji czynnej powinna być zakończona przed rozpoczęciem komercyjnej dystrybucji produktu leczniczego, wytworzonego z tej substancji.

12.43  Walidacja równoczesna może być przeprowadzona wtedy, kiedy dane dotyczące powtarzalności walidowanego procesu nie są dostępne, ze względu na to, że wyprodukowano niewystarczającą liczbę serii danej substancji czynnej, lub rzadko produkuje się substancję czynną, oraz serie substancji czynnej są produkowane w zwalidowanym procesie, który został zmodyfikowany. Dopuszcza się możliwość zwolnienia i użycia do wytwarzania produktów leczniczych serii substancji czynnych wytworzonych w trakcie walidacji równoległej. W takim przypadku podstawą zwolnienia serii do obrotu handlowego powinno być dokładne monitorowanie procesu produkcyjnego oraz badanie jakości substancji czynnej.

12.44  Wyjątkowo dopuszcza się możliwość przeprowadzenia walidacji retrospektywnej dla dobrze znanego procesu, który został zastosowany bez znaczących zmian jakości substancji czynnej, będących następstwem zmian surowców, urządzeń, instalacji pomocniczych pomieszczeń, czy zmian w samym procesie produkcyjnym. Walidacja retrospektywna może być przeprowadzona, jeśli:

(1)  Zostały zidentyfikowane krytyczne atrybuty jakości substancji czynnej i krytyczne parametry procesu;

(2)  Zostały ustalone odpowiednie metody kontroli procesu oraz kryteria akceptacji;

(3)  Nie wystąpiły istotne odchylenia od procesu lub od ustalonej jakości produktu, wynikłe z przyczyn innych niż błąd operatora lub awaria urządzeń, nie związana z odpowiedniością urządzeń,

(4)  Profil zanieczyszczeń został ustalony dla istniejącej substancji czynnej.

12.45  Serie wybrane do walidacji retrospektywnej powinny być reprezentatywne dla wszystkich serii wyprodukowanych podczas danego okresu, łącznie z wszystkimi seriami, które nie spełniły wymagań specyfikacji, a liczba serii powinna być wystarczająca dla wykazania powtarzalności procesu. Próby archiwalne mogą być poddane badaniom w celu uzyskania danych do retrospektywnej walidacji procesu.

12.5   Program walidacji procesu

12.50  Liczba cykli procesu, koniecznych do przeprowadzenia walidacji, zależy od złożoności procesu lub charakteru planowanych zmian w procesie. Do walidacji prospektywnej i równoczesnej powinny zostać użyte trzy kolejne udane serie produkcyjne jako podstawa, lecz w pewnych sytuacjach może zaistnieć konieczność przeprowadzenia większej liczby cykli dla udowodnienia powtarzalności procesu (wówczas, kiedy walidacji podlegają złożone procesy wytwarzania substancji czynnej lub procesy długotrwałe). W przypadku walidacji retrospektywnej, zazwyczaj dane z dziesięciu do trzydziestu kolejnych serii powinny być poddane badaniu w celu oceny powtarzalności procesu, ale dopuszcza się badanie mniejszej liczby serii jeżeli jest to uzasadnione.

12.51  Krytyczne parametry procesowe powinny być kontrolowane i monitorowane podczas procesu walidacji. Parametry procesu nie związane z jakością, takie jak zmienne parametry kontrolowane dla zminimalizowania zużycia energii elektrycznej lub zużycia urządzeń, nie muszą być objęte procesem walidacji.

12.52  Walidacja procesu powinna potwierdzić, że profil zanieczyszczeń każdej substancji czynnej mieści się w wymaganych granicach. Profil zanieczyszczeń powinien być porównywalny lub lepszy od danych historycznych lub tam, gdzie ma to zastosowanie, profilu określonego podczas procesu rozwoju lub profilu serii wykorzystywanych w podstawowych badaniach klinicznych lub toksykologicznych.

12.6   Okresowy przegląd systemów zwalidowanych

12.60  Systemy i procesy powinny być poddawane okresowej ocenie w celu sprawdzenia i potwierdzenia, że nadal funkcjonują prawidłowo, w sposób jaki został zwalidowany. Jeśli nie wprowadzono żadnych znaczących zmian do systemu lub procesu, a przegląd jakości potwierdza, że w wyniku funkcjonowania danego systemu lub procesu niezmiennie powstaje produkt spełniający wymagania odpowiedniej specyfikacji, wtedy zwykle nie ma potrzeby przeprowadzania rewalidacji.

12.7   Walidacja czyszczenia

12.70  Procedury czyszczenia powinny być walidowane. Ogólnie, walidacja czyszczenia powinna być ukierunkowana na sytuacje lub etapy procesu, w których zanieczyszczenie lub przenoszenie materiałów stwarza największe ryzyko dla jakości substancji czynnej. Na przykład, we wczesnej fazie produkcji może nie być konieczne przeprowadzanie walidacji procedur czyszczenia urządzeń, jeżeli pozostałości są usuwane w kolejnych etapach oczyszczania.

12.71  Walidacja procedur czyszczenia powinna odzwierciedlać rzeczywisty sposób użytkowania urządzeń. Jeżeli różne substancje czynne lub półprodukty są produkowane za pomocą tych samych urządzeń i urządzenia są czyszczone według tej samej procedury, do walidacji czyszczenia można wybrać reprezentatywny półprodukt lub substancję czynną. Wybór ten powinien być dokonany z uwzględnieniem danych na temat rozpuszczalności substancji i trudności czyszczenia oraz obliczenia limitów pozostałości, które uwzględniają siłę działania, toksyczność i stabilność substancji.

12.72  Protokół walidacji czyszczenia powinien zawierać opis urządzeń, które mają być czyszczone, a także procedury, materiały, najwyższe dopuszczalne poziomy zanieczyszczeń, parametry, które mają być monitorowane i kontrolowane, a także stosowane metody analityczne. W protokole powinny być również określone rodzaje prób, jakie należy pobrać, oraz sposób ich pobierania i oznakowywania.

12.73  W zależności od sytuacji próby pobiera się przez pobieranie wymazów, płukanie lub innymi metodami (bezpośredniej ekstrakcji), w celu wykrycia zarówno nierozpuszczalnych jak i rozpuszczalnych pozostałości. Stosowane metody pobierania prób powinny umożliwiać ilościowe oznaczenia pozostałości znajdujących się na powierzchniach urządzeń po czyszczeniu. Pobieranie prób metodą wymazów może być niepraktyczne, jeśli powierzchnie z którymi kontaktuje się produkt są trudno dostępne z powodu budowy urządzenia lub ze względu na ograniczenia wynikające z procesu (wówczas, kiedy próby należy pobrać z wewnętrznych powierzchni przewodów, rur przesyłowych, zbiorników reaktorów z małymi włazami, lub w których operowano silnie toksycznymi materiałami, a także z małych, skomplikowanych urządzeń takich, jak mikronizery i mikrofluidyzatory).

12.74  Należy stosować zwalidowane metody analityczne o czułości umożliwiającej wykrycie pozostałości lub zanieczyszczeń. Granica wykrywalności każdej stosowanej metody powinna być wystarczająca dla wykrycia pozostałości lub zanieczyszczeń na akceptowalnym ustalonym poziomie. Dla każdej metody należy ustalić osiągany poziom odzysku. Limity pozostałości powinny mieć uzasadnienie praktyczne, powinny być osiągalne, weryfikowalne i są wyznaczane na podstawie najbardziej szkodliwych pozostałości. Limity mogą być ustalone na podstawie danych o farmakologicznym, toksykologicznym lub fizjologicznym działaniu substancji czynnej lub jej najbardziej szkodliwego składnika.

12.75  Badania wykonywane w czasie czyszczenia i sanityzacji urządzeń powinny obejmować zanieczyszczenia mikrobiologiczne i zanieczyszczenia endotoksynami, w przypadku procesów, w których istnieje konieczność zredukowania całkowitej liczby drobnoustrojów lub endotoksyn w substancji czynnej, lub innych procesów w których takie zanieczyszczenia stanowiłyby problem (w przypadku wytwarzania niejałowej substancji czynnej, przeznaczonej do wytwarzania jałowych produktów leczniczych).

12.76  Zwalidowane procedury czyszczenia powinny być regularnie kontrolowane w celu zapewnienia, że zachowują wymaganą skuteczność i mogą być stosowane w trakcie rutynowej produkcji. Czystość urządzeń może być monitorowana przy zastosowaniu badań analitycznych i, jeśli to możliwe, wizualnie. Ocena wizualna powinna umożliwić wykrycie znacznych zanieczyszczeń skoncentrowanych na małych powierzchniach, które mogłyby pozostać nie wykryte, jeżeli monitorowanie czystości byłoby ograniczone do pobierania prób lub wykonywania analiz laboratoryjnych.

12.8   Walidacja metod analitycznych

12.80  Metody analityczne powinny być zwalidowane. Odstępstwo od powyższej zasady dopuszczalne jest jedynie wówczas, kiedy stosowane metody są opisane w odpowiedniej farmakopei lub innych uznanych materiałach źródłowych. Niemniej jednak, odpowiedniość wszystkich stosowanych metod badawczych powinna zostać sprawdzona i udokumentowana w rzeczywistych warunkach stosowania.

12.81  Metody powinny być walidowane zgodnie z wytycznymi ICH, dotyczącymi walidacji metod analitycznych. Zakres przeprowadzonej walidacji metody analitycznej powinien odzwierciedlać przeznaczenie tej metody i etap procesu produkcji substancji czynnej, w którym jest stosowana.

12.82  Przed rozpoczęciem walidacji metod analitycznych należy przeprowadzić kwalifikację aparatury laboratoryjnej.

12.83  Powinny być przechowywane kompletne zapisy dotyczące każdej modyfikacji zwalidowanych metod analitycznych. Zapisy te powinny obejmować przyczynę modyfikacji i zawierać dane potwierdzające, że wyniki uzyskane zmienioną metodą są równie dokładne i wiarygodne, jak wyniki otrzymane oryginalną metodą przed wprowadzeniem zmiany.

13.    Kontrola zmian

13.10  Powinien zostać ustanowiony formalny system kontroli zmian w celu dokonywania oceny wszystkich zmian, które mogą mieć wpływ na produkcję i kontrolę produktów pośrednich lub substancji czynnych.

13.11  Należy opracować pisemne procedury dotyczące identyfikacji, dokumentowania, przeglądu i zatwierdzania zmian surowców, specyfikacji, metod analitycznych, pomieszczeń, systemów wspomagających, urządzeń (w tym sprzętu komputerowego), etapów procesowych, etykietowania i materiałów opakowaniowych oraz oprogramowania.

13.12  Wszystkie propozycje zmian dotyczących zagadnień objętych wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania powinny być zaplanowane, ocenione i zatwierdzone przez odpowiednie działy organizacyjne, a następnie ocenione i zatwierdzone przez dział jakości.

13.13  Powinien zostać oceniony potencjalny wpływ proponowanych zmian na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych. Procedura klasyfikacji może pomóc w ustaleniu zakresu badań, walidacji i dokumentacji, niezbędnych dla uzasadnienia zmian w zwalidowanym procesie. Zmiany mogą być klasyfikowane (jako drobne lub istotne) w zależności od charakteru i wielkości zmian a także wpływu, jaki te zmiany mogą wywrzeć na proces. Decyzja o wykonaniu dodatkowych badań i walidacji, potwierdzających zasadność wprowadzania zmiany w zwalidowanym procesie, powinna wynikać z przesłanek naukowych.

13.14  W czasie implementacji zatwierdzonych zmian należy podjąć odpowiednie kroki, aby zapewnić, że wszystkie dokumenty, które powinny być zmodyfikowane ze względu na wprowadzaną zmianę, rzeczywiście są aktualizowane.

13.15  Należy dokonać oceny pierwszych serii wyprodukowanych przy zastosowaniu zmienionego procesu lub zbadanych przy zastosowaniu zmienionej metody analitycznej.

13.16  Należy ocenić potencjalny wpływ krytycznych zmian na ustalony termin ważności i termin ponownego badania. Jeżeli jest to konieczne, próby produktów pośrednich lub substancji czynnych wyprodukowanych w zmodyfikowanym procesie należy poddać przyśpieszonym badaniom stabilności lub dodać je do programu monitoringu stabilności.

13.17  Wytwórcy produktów leczniczych powinni być powiadamiani przez producentów substancji czynnych o wprowadzaniu zmian w procesie produkcji i procedurach kontroli procesu, jeśli zmiany te mogą wpływać na jakość danej substancji czynnej.

14.    Odrzucanie i ponowne wykorzystanie materiałów

14.1   Odrzucanie

14.10  Produkty pośrednie i substancje czynne, które nie spełniają wymagań ustalonych specyfikacji, powinny zostać jako takie zidentyfikowane i poddane kwarantannie. Te produkty pośrednie i substancje czynne mogą zostać przetworzone lub przerobione jak opisano poniżej. Końcowe przeznaczenie odrzuconych materiałów powinno zostać udokumentowane.

14.2   Powtórne przetwarzanie.

14.20  Zazwyczaj dopuszcza się powtórne wprowadzanie produktu pośredniego lub substancji czynnej, także nie spełniających wymagań odpowiedniej specyfikacji, z powrotem do procesu, i przetworzenie tej substancji poprzez powtórzenie etapu krystalizacji lub innych operacji o charakterze chemicznym lub fizycznym (destylacji, filtracji, chromatografii, mielenia), będących częścią rutynowego procesu produkcyjnego. Jednakże, jeżeli takie powtórne przetwarzanie jest stosowane w przypadku produkcji większości serii, powinno ono być uznane za część rutynowego procesu produkcyjnego.

14.21  Kontynuacja etapu procesu po tym, jak wykonane badania kontroli procesu wykazują, że ten etap jest niezakończony, jest uważana za część normalnego procesu. Nie jest to uważane za powtórne przetwarzanie.

14.22  Wprowadzanie nieprzereagowanego materiału z powrotem do procesu i powtarzanie reakcji chemicznej jest uważane za powtórne przetwarzanie, chyba, że powtórzenie reakcji jest integralną częścią procesu. Takie powtórne przetwarzanie powinna poprzedzać dokładna ocena w celu zapewnienia, że nie ma ono niekorzystnego wpływu na jakość produktów pośrednich lub substancji czynnych spowodowanego potencjalnym powstaniem produktów ubocznych lub nadmiernie przereagowanych materiałów.

14.3   Przerabianie

14.30  Przed podjęciem decyzji o przerobieniu serii, nie spełniającej wymagań odpowiednich specyfikacji lub ustanowionych standardów, należy przeprowadzić postępowanie wyjaśniające w celu określenia przyczyn wystąpienia niezgodności.

14.31  Serie, które zostały przerobione powinny być poddane odpowiedniej ocenie i badaniom, w tym, jeśli jest to wskazane, także badaniu stabilności, a dokumentacja przerabianego produktu powinna wykazywać, że jakość tego produktu jest równoważna jakości produktu wytworzonego podczas oryginalnego procesu. Walidacja równoczesna jest często właściwą walidacją w stosunku do procedur przerabiania. Pozwala to na zdefiniowanie w protokole walidacyjnym procedury przerobienia serii, opisanie sposobu realizacji tej procedury oraz oczekiwanych wyników. Jeżeli ma być przerobiona tylko jedna seria, po zakończeniu przerabiania i opracowaniu raportu seria ta może być zwolniona, o ile stwierdzono jej zgodność z odpowiednimi wymaganiami.

14.32  Należy opracować procedury porównywania profilu zanieczyszczeń każdej przerobionej serii substancji czynnej z profilem zanieczyszczeń serii wytwarzanej w toku rutynowego procesu. Jeżeli rutynowe metody analityczne są nieodpowiednie do oceny jakości przerobionej serii, należy zastosować metody dodatkowe.

14.4   Odzyskiwanie materiałów i rozpuszczalników

14.40  Dopuszcza się odzyskiwanie (z macierzystych roztworów lub filtratów) substratów, produktów pośrednich lub substancji czynnych, pod warunkiem, że istnieją zatwierdzone procedury odzyskiwania a odzyskany materiał spełnia wymagania specyfikacji odpowiednie do ich zamierzonego użycia.

14.41  Rozpuszczalniki mogą być odzyskiwane i ponownie wykorzystywane w tym samym lub w innych procesach przy założeniu, że procedury odzyskiwania podlegają kontroli i monitorowaniu w celu potwierdzenia, przed ponownym wykorzystaniem lub wymieszaniem rozpuszczalników z innymi zwolnionymi materiałami, że jakość tych rozpuszczalników jest zgodna z odpowiednimi wymaganiami.

14.42  Nowe i odzyskane rozpuszczalniki lub odczynniki mogą być łączone, jeżeli odpowiednie badania wykażą, że są one odpowiednie do wszystkich procesów produkcyjnych w których mogą być użyte.

14.43  Zastosowanie odzyskanych rozpuszczalników, roztworów macierzystych i innych odzyskanych materiałów powinno być odpowiednio udokumentowane.

14.5   Zwroty

14.50  Zwrócone produkty pośrednie lub substancje czynne powinny zostać odpowiednio oznakowane i poddane kwarantannie.

14.51  Jeżeli istnieją wątpliwości, w jakich warunkach były przechowywane i transportowane zwrócone produkty pośrednie lub substancje czynne, lub, jeśli stan pojemników budzi zastrzeżenia, zwrócone produkty pośrednie i substancje czynne powinny być przetworzone, przerobione lub zniszczone.

14.52  Powinny być prowadzone zapisy dotyczące zwróconych produktów pośrednich lub substancji czynnych. Dokumentacja każdego zwrotu powinna obejmować:

-   Nazwę i adres zwracającego,

-   Nazwę produktu pośredniego lub substancji czynnej, numer serii i zwróconą ilość,

-   Powód zwrotu,

-   Wszelkie decyzje dotyczące użycia lub zniszczenia zwróconego produktu pośredniego lub substancji czynnej.

15.    Reklamacje i wycofania

15.10  Wszystkie reklamacje związane z jakością produktu, zgłoszone ustnie lub pisemnie, powinny być zapisane i poddane postępowaniu wyjaśniającemu, zgodnie z pisemną procedurą.

15.11  Rejestr reklamacji powinien uwzględniać:

*   Nazwę i adres składającego reklamację;

*   Nazwisko (i jeśli jest to uzasadnione także tytuł) i numer telefonu osoby składającej reklamację;

*   Charakter reklamacji (łącznie z nazwą i numer serii substancji czynnej);

*   Datę przyjęcia reklamacji;

*   Opis wstępnie podjętych działań wyjaśniających (w tym terminy i tożsamość osoby podejmującej działania);

*   Opis wszystkich podjętych kolejnych działań,

*   Odpowiedź wysłaną przez producenta do składającego reklamację (łącznie z datą wysłania odpowiedzi);

*   Końcową decyzję dotyczącą serii bądź szarży produktów pośrednich lub substancji czynnej.

15.12  Zapisy dotyczące reklamacji powinny być przechowywane w celu oceny trendów, częstotliwości i wagi reklamacji danego produktu, a także mając na względzie podejmowanie dodatkowych natychmiastowych działań naprawczych, jeżeli jest to konieczne.

15.13  Powinna istnieć pisemna procedura określająca warunki, w których należy rozważyć wycofanie serii produktu pośredniego lub substancji czynnej z obrotu.

15.14  Procedura wycofania serii produktu z obrotu powinna określać, kto powinien uczestniczyć w ocenie informacji o wycofaniu, kto powinien zostać poinformowany o wycofaniu, w jaki sposób inicjuje się proces wycofania i jak należy postępować z wycofanym materiałem.

15.15  W sytuacji poważnej lub potencjalnie zagrażającej życiu pacjentów producent powinien:

(a)  poinformować o zaistniałej sytuacji odpowiednie władze lokalne, krajowe lub międzynarodowe,

(b)  konsultować dalsze postępowanie z władzami określonymi w literze (a).

16.    Wytwórcy kontraktowi (w tym laboratoria)

16.10  Wszyscy wytwórcy kontraktowi (łącznie z laboratoriami) powinni spełniać wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania opisane w tym Załączniku. Należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym oraz na zachowanie odtwarzalności wszystkich prowadzonych działań.

16.11  Wytwórcy kontraktowi (łącznie z laboratoriami) powinni być oceniani przez zleceniodawcę w celu uzyskania potwierdzenia zgodności z Dobrą Praktyką Wytwarzania specyficznych operacji prowadzonych przez wytwórcę kontraktowego.

16.12  Powinna istnieć pisemna, zatwierdzona umowa pomiędzy zleceniodawcą a zleceniobiorcą, szczegółowo określająca odpowiedzialność obu stron w zakresie przestrzegania zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania, obejmująca także zagadnienia kontroli jakości.

16.13  Umowa powinna pozwalać zleceniodawcy na przeprowadzenie u zleceniobiorcy audytu pomieszczeń i instalacji, oceniającego zgodność z Dobrą Praktyką Wytwarzania.

16.14  Tam, gdzie jest dopuszczalne podzlecanie wykonania niektórych operacji, zleceniobiorca nie może, bez zgody zleceniodawcy poprzedzonej oceną i zatwierdzeniem nowych uzgodnień, zlecać podmiotowi trzeciemu pracy zleconej na mocy umowy.

16.15  Dokumentacja produkcyjna i laboratoryjna powinna być przechowywana w miejscu, w którym prowadzona jest dana działalność i powinna być łatwo dostępna.

16.16  Nie wolno dokonywać zmian w procesie, sprzęcie, metodach badań, specyfikacjach lub innych wymagań określonych umową bez uprzedniego poinformowania o tym zleceniodawcy i uzyskania od niego zgody.

17.    Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy oraz przedsiębiorstwa świadczące usługi przepakowywania lub ponownego oznakowywania (przeetykietowywania)

17.1   Zastosowanie

17.10  Ten Rozdział ma zastosowanie do każdej strony innej niż oryginalny wytwórca, mającej odpowiednie uprawnienia do sprzedaży, przepakowywania, przeetykietowywania, transportowania, dystrybucji i przechowywania substancji czynnych lub produktów pośrednich.

17.11  Wszyscy agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, podmioty przepakowujące i przeetykietowujące, powinni spełniać wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania opisane w tym Załączniku.

17.2   Odtwarzalność informacji o dystrybucji substancji czynnych i produktów pośrednich

17.20  Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinni przechowywać pełną dokumentację umożliwiającą prześledzenie historii dystrybucji substancji czynnych i produktów pośrednich. Dokumenty, które powinny być przechowywane i dostępne obejmują:

-   Nazwę oryginalnego producenta,

-   Adres oryginalnego producenta,

-   Dokumenty zamówień,

-   Listy przewozowe (dokumenty transportowe),

-   Dokumenty przyjęcia,

-   Nazwę lub oznaczenie substancji czynnej lub produktu pośredniego,

-   Numer serii nadany przez producenta,

-   Zapisy dotyczące transportu i dystrybucji,

-   Wszystkie autentyczne Certyfikaty Analityczne, łącznie z tymi, pochodzącymi od oryginalnego wytwórcy,

-   Termin ponownego badania lub termin ważności.

17.3   Zarządzanie jakością

17.30  Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinni ustanowić, udokumentować i wdrożyć skuteczny system zarządzania jakością, zgodnie z opisem zamieszczonym w Rozdziale 2 Załącznika.

17.4   Przepakowywanie, przeetykietowywanie i przechowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich

17.40  W celu zapewnienia identyfikowalności i czystości substancji czynnych i produktów pośrednich oraz w celu zapobiegania pomieszaniu materiałów, przepakowywanie, wtórne oznakowywanie etykietami i przechowywanie substancji czynnych i produktów pośrednich powinno być realizowane pod kontrolą, prowadzoną zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania, zamieszczonymi w niniejszym Załączniku.

17.41  Przepakowywanie powinno być prowadzone w odpowiednich warunkach środowiskowych w celu uniknięcia zanieczyszczenia z otoczenia lub zanieczyszczenia krzyżowego.

17.5   Stabilność

17.50  Badania stabilności w celu uzasadnienia przyznanego terminu ważności lub terminu ponownego badania powinny być prowadzone w przypadku, gdy substancja czynna lub produkt pośredni jest przepakowany do innego typu pojemnika niż ten stosowany przez producenta substancji czynnej lub produktu pośredniego.

17.6   Przepływ informacji

17.60  Agenci, brokerzy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinni przekazywać klientowi wszystkie otrzymane od producenta informacje dotyczące jakości substancji czynnej lub produktu pośredniego oraz uregulowań prawnych w tym zakresie, a także informacje od klienta do producenta substancji czynnej lub produktu pośredniego.

17.61  Agent, broker, handlowiec, dystrybutor, przedsiębiorca przepakowujący i przeetykietowujący, który dostarcza daną substancję czynną lub produkt pośredni klientowi, powinien udostępnić nazwę oryginalnego producenta substancji czynnej lub produktu pośredniego oraz numer serii będącej przedmiotem dostawy.

17.62  Agent powinien także udzielić informacji o tożsamości producenta substancji czynnej lub produktu pośredniego upoważnionym władzom na ich żądanie. Producent może sam udzielić odpowiedzi bezpośrednio odpowiednim władzom, lub poprzez autoryzowanych przedstawicieli, w zależności od powiązań prawnych, istniejących między autoryzowanymi przedstawicielami, a oryginalnym producentem substancji czynnych lub produktów pośrednich (w tym kontekście "autoryzowany" oznacza autoryzowany przez producenta).

17.63  Powinny być spełnione szczegółowe wytyczne dotyczące Certyfikatów Analizy, zamieszczone w Rozdziale 11.4.

17.7   Postępowanie z reklamacjami i wycofaniami

17.70  Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinny przechowywać zapisy dotyczące reklamacji oraz wycofywania produktu z rynku, jak to podano w Rozdziale 15 dla wszystkich produktów, które były przedmiotem zainteresowania danego agenta.

17.71  Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinni wspólnie z oryginalnym producentem substancji czynnej lub produktu pośredniego dokonać przeglądu reklamacji w celu określenia, czy istnieje konieczność podjęcia dalszych działań, zarówno w stosunku do klientów, którym dostarczono tą substancję czynną lub ten produkt pośredni, jak również w stosunku do odpowiednich władz, albo obu tych podmiotów. Właściwa z zainteresowanych stron (producent lub pośrednik) powinna przeprowadzić i udokumentować przebieg postępowania wyjaśniającego przyczyny reklamacji lub wycofania produktu z rynku. Postępowanie wyjaśniające przyczyny reklamacji lub wycofania powinno być przeprowadzane i dokumentowane przez odpowiednią stronę.

17.72  Jeżeli reklamacja odnosi się do oryginalnego wytwórcy substancji czynnej lub produktu pośredniego, zapis dotyczący reklamacji, dokonywany przez agentów, brokerów, handlowców, dystrybutorów, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinien zawierać wszelkie odpowiedzi na reklamację, otrzymane od oryginalnego producenta substancji czynnych lub produktów pośrednich (w tym datę i udzielone wyjaśnienia).

17.8   Postępowanie ze zwrotami

17.80  Postępowanie w przypadku zwrotów powinno być zgodne z opisem zamieszczonym w Rozdziale 14.52. Agenci, brokerzy, handlowcy, dystrybutorzy, przedsiębiorstwa przepakowujące i przeetykietowujące powinny przechowywać dokumentację o zwróconych substancjach czynnych i produktach pośrednich.

18.    Specjalne wytyczne dotyczące substancji czynnych wytwarzanych na drodze hodowli komórkowej /fermentacji

18.1   Zasady ogólne

18.10  Rozdział 18 ma na celu omówienie specyficznych metod kontroli nad wytwarzaniem substancji czynnych na drodze hodowli komórkowej lub fermentacji, prowadzonej przy użyciu organizmów naturalnie występujących lub rekombinowanych, w aspektach, które w poprzednich Rozdziałach nie zostały omówione w wystarczająco wyczerpujący sposób. Rozdział ten nie powinien być traktowany jako niezależny od pozostałych, lecz jako uzupełnienie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania omówionych w pozostałych Rozdziałach niniejszego załącznika. Zasady fermentacji stosowane w "klasycznych" procesach produkcji małych cząsteczek i zasady obowiązujące przy prowadzeniu procesów wykorzystujących rekombinowane i nie rekombinowane organizmy do produkcji białek lub polipeptydów są takie same, jednak oba rodzaje procesów różnią się zakresem kontroli. Tam, gdzie znajduje to zastosowanie praktyczne, w Rozdziale tym będą omówione te różnice. Ogólnie, zakres kontroli procesów biotechnologicznych stosowanych do produkcji białek i polipeptydów jest większy niż dla procesów klasycznej fermentacji.

18.11  Określenie "proces biotechnologiczny" (biotech) odnosi się do wykorzystania w produkcji substancji czynnej komórek lub organizmów, które powstały lub zostały zmodyfikowane na drodze rekombinacji DNA, hybrydyzacji DNA, lub na drodze innych technologii. Substancje czynne produkowane w toku procesów biotechnologicznych zazwyczaj składają się z substancji o dużej masie cząsteczkowej, takich jak białka i polipeptydy, dla których specyficzne wytyczne są podane w tym Rozdziale. Niektóre substancje czynne o małej masie cząsteczkowej, takie jak antybiotyki, aminokwasy, witaminy i węglowodany, mogą być również produkowane za pomocą technologii wykorzystującej rekombinację DNA. Zakres kontroli dla tych rodzajów substancji czynnych jest podobny do stosowanego w klasycznej fermentacji.

18.12  Określenie "klasyczna fermentacja" odnosi się do procesów produkcji substancji czynnych, wykorzystujących mikroorganizmy istniejące w naturze lub modyfikowane metodami konwencjonalnymi (napromienianiem lub mutagenezą chemiczną). Substancje czynne produkowane za pomocą klasycznej fermentacji są to zazwyczaj produkty o małej masie cząsteczkowej, antybiotyki, aminokwasy, witaminy lub węglowodany.

18.13  Produkcja substancji czynnych lub produktów pośrednich na drodze hodowli komórkowej lub fermentacji obejmuje procesy biologiczne, takie jak namnażanie komórek lub ekstrakcja i oczyszczanie materiału pochodzącego z żywych organizmów. Pewne dodatkowe procesy, takie jak modyfikacja fizyko-chemiczna, mogą być także częścią procesu produkcyjnego. Stosowane surowce (pożywki, składniki roztworów buforowych) mogą umożliwiać wzrost mikroorganizmów będących zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi.

W pewnych przypadkach, ze względu na źródło pochodzenia, metodę przygotowania, lub zamierzone zastosowanie danej substancji czynnej lub produktu pośredniego, może istnieć konieczność kontroli, zanieczyszczenia drobnoustrojami, wirusami lub endotoksynami w czasie wytwarzania oraz monitorowania stosownych etapów procesu produkcyjnego.

18.14  Powinno się ustanowić odpowiednie kontrole na wszystkich etapach wytwarzania w celu zapewnienia wymaganej jakości produktów pośrednich lub substancji czynnej. Pomimo tego, że niniejsze wytyczne obejmują zakresem proces od etapu hodowli komórkowej/fermentacji, należy mieć na uwadze konieczność prowadzenia odpowiedniej kontroli także podczas prowadzenia wcześniejszych etapów produkcji (np. utrzymywania banków komórek). Niniejsze wytyczne odnoszą się do hodowli komórkowej/fermentacji od momentu, gdy fiolka z banku komórek zostaje wyjęta w celu użycia jej do produkcji

18.15  W celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia należy używać odpowiedniego wyposażenia oraz prowadzić kontrolę środowiska. Kryteria akceptacji dotyczące parametrów środowiska i częstotliwości ich monitorowania powinny być wyznaczane z uwzględnieniem etapu produkcji i warunków produkcji (otwartych, zamkniętych albo izolowanych).

18.16  W zasadzie kontrola procesu powinna obejmować:

*   Utrzymywanie roboczego banku komórek (tam gdzie jest to konieczne);

*   Prawidłowość inokulacji i wzrostu hodowli;

*   Kontrola krytycznych parametrów prowadzenia procesu fermentacji/hodowli komórkowej;

*   Monitorowanie procesu wzrostu komórek, ich żywotności (dla większości procesów hodowli komórkowej) i produktywności tam gdzie ma to zastosowanie;

*   Procedury zbioru i oczyszczania których celem jest usunięcie komórek, pozostałości komórkowych i składników pożywek przy jednoczesnym zabezpieczaniu produktu pośredniego lub substancji czynnej przed zanieczyszczeniem (szczególnie mikrobiologicznym) i przed pogorszeniem jakości;

*   Monitorowanie obciążenia biologicznego oraz tam, gdzie jest to konieczne, poziomu endotoksyn na odpowiednich etapach produkcji,

*   Sposoby zabezpieczenia przed skażeniem wirusami, zgodnie z wytycznymi ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.

18.17  Jeżeli jest to uzasadnione, należy udowodnić skuteczność usuwania składników pożywek, białek komórek żywiciela użytego do produkcji, innych zanieczyszczeń związanych z procesem, zanieczyszczeń związanych z produktem i wszelkich innych zanieczyszczeń.

18.2   Utrzymywanie banku komórek i prowadzenie zapisów

18.20  Dostęp do banku komórkowego powinien być ograniczony wyłącznie do upoważnionych pracowników.

18.21  Banki komórkowe powinny być przechowywane w warunkach zapewniających zachowanie żywotności komórek i zapobiegających zanieczyszczeniom.

18.22  Należy przechowywać zapisy dotyczące wykorzystania fiolek z banków komórkowych oraz warunków ich przechowywania.

18.23  Tam, gdzie ma to zastosowanie, banki komórkowe powinny być okresowo monitorowane w celu określenia ich przydatności do użycia.

18.24  Wyczerpujące omówienie zagadnień związanych z bankiem komórkowym znajduje się w wytycznych ICH Q5D Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products.

18.3   Hodowla komórkowa/fermentacja

18.30  W przypadku konieczności uzupełnienia substratów komórkowych, pożywek, roztworów buforowych lub gazów w warunkach aseptycznych, należy o ile to możliwe używać systemów zamkniętych lub izolowanych. Jeżeli inokulacja pierwszego lub kolejnych zbiorników, albo operacje uzupełniania pożywek lub roztworów buforowych są prowadzone w otwartych zbiornikach, powinien istnieć system kontroli i odpowiednie procedury, mające na celu minimalizację ryzyka zanieczyszczenia.

18.31  Jeżeli jakość substancji czynnej może być zagrożona zanieczyszczeniem mikrobiologicznym, operacje przebiegające w otwartych naczyniach powinny być wykonywane w boksie biologicznie bezpiecznym lub w środowisku podobnie kontrolowanym.

18.32  Personel powinien być odpowiednio ubrany i w czasie pracy z hodowlami zachowywać odpowiednie środki ostrożności.

18.33  Krytyczne parametry operacyjne (na przykład temperatura, pH, parametry mieszania, dodawanie gazów, ciśnienie) powinny być monitorowane w celu zapewnienia zgodności z ustalonym procesem. Wzrost komórek, ich żywotność (dla większości procesów hodowli komórkowej) i tam, gdzie ma to zastosowanie, także ich produktywność powinny także być monitorowane. Parametry krytyczne będą różne dla różnych procesów, a w przypadku klasycznej fermentacji niektóre parametry (żywotność komórek) mogą nie być monitorowane.

18.34  Urządzenia do prowadzenia hodowli komórkowej powinny być czyszczone i sterylizowane po użyciu. Jeżeli jest to potrzebne, urządzenia do fermentacji powinny być czyszczone i poddawane sanityzacji lub sterylizacji.

18.35  Pożywki powinny być sterylizowane przed użyciem, jeśli jest to konieczne ze względu na zachowanie jakości substancji czynnej.

18.36  Powinny istnieć odpowiednie procedury mające na celu wykrywanie zanieczyszczeń i określanie działań naprawczych podejmowanych w przypadku wystąpienia zanieczyszczenia. Procedury te powinny zawierać zasady oceny wpływu zanieczyszczenia na produkt oraz opis czyszczenia urządzeń przed produkcją następnych serii. Organizmy obce wykryte podczas procesów fermentacji powinny zostać zidentyfikowane i jeśli to konieczne należy ocenić wpływ ich obecności na jakość produktu. Wyniki takiej oceny powinny być uwzględnione przy podejmowaniu decyzji o dalszym postępowaniu z wytworzonym materiałem.

18.37  Powinny być prowadzone zapisy dotyczące stwierdzonych przypadków zanieczyszczenia.

18.38  Dla sprzętu używanego w produkcji kampanijnej muszą być opracowane, zwalidowane procedury czyszczenia zapewniające zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego.

18.4   Zbiór, izolowanie i oczyszczanie

18.40  Etapy zbioru, mające na celu zarówno usunięcie komórek lub ich elementów składowych, jak i zebranie elementów składowych komórek, powstałych po rozpadzie komórek, w celu minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia powinny być prowadzone w wyznaczonych miejscach i w określonych urządzeniach.

18.41  Procedury zbioru i oczyszczania, których celem jest usunięcie lub inaktywacja organizmów stosowanych podczas produkcji oraz eliminacja pozostałości komórkowych i składników pożywek (przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka rozkładu, zanieczyszczenia i utraty jakości) powinny zapewniać otrzymanie produktu pośredniego lub substancji czynnej o odpowiedniej jakości.

18.42  Cały sprzęt po użyciu powinien być odpowiednio wyczyszczony i, jeśli ma to zastosowanie, sanityzowany. Dopuszcza się wielokrotne prowadzenie produkcji serii z pominięciem etapu czyszczenia, jeśli nie powoduje to obniżenia jakości danego produktu pośredniego lub substancji czynnej.

18.43  Jeżeli używa się otwartych systemów, oczyszczanie powinno być prowadzone w warunkach środowiska odpowiednich dla zachowania jakości produktu.

18.44  Jeżeli sprzęt jest używany do różnych produktów, może okazać się właściwe przeprowadzenie dodatkowych czynności kontrolnych, takich jak użycie dedykowanych żywic chromatograficznych lub dodatkowych badań.

18.5   Etapy usuwania/inaktywacji wirusów

18.50  W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z wytycznymi ICH Q5A Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin.

18.51  W przypadku niektórych procesów, etapy usuwania i inaktywacji wirusów są etapami krytycznymi i powinny być przeprowadzane w zakresie zwalidowanych parametrów.

18.52  Powinny zostać podjęte odpowiednie środki ostrożności w celu zabezpieczenia materiału, który został poddany operacji usuwania/inaktywacji wirusów, przed potencjalnym wirusowym zanieczyszczeniem pochodzącym z materiału znajdującego się we wcześniejszej fazie procesu (poprzedzającej usuwanie/inaktywację wirusów). W celu zminimalizowania zagrożenia powtórnego zanieczyszczenia wirusami, procesy w otwartych urządzeniach powinny być prowadzone w wyznaczonych miejscach, oddzielonych od miejsc, w których prowadzone są inne czynności produkcyjne, i obsługiwanych przez oddzielne instalacje wentylacyjne.

18.53  Ten sam sprzęt zwykle nie jest używany w różnych etapach oczyszczania. Jednakże, jeżeli ma być używany ten sam sprzęt, przed ponownym użyciem należy go poddać odpowiedniemu czyszczeniu i sanityzacji. Należy także podjąć odpowiednie środki ostrożności w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusów z poprzedzających etapów (poprzez sprzęt lub środowisko).

19.    Substancje czynne przeznaczone do stosowania w badaniach klinicznych

19.1   Zasady ogólne

19.10  Nie wszystkie czynności kontrole opisane w poprzednich Rozdziałach niniejszego Załącznika, są odpowiednie w przypadku produkcji nowej substancji czynnej do celów badawczych. Rozdział 19 zawiera szczegółowe wytyczne, których zastosowanie ogranicza się do produkcji nowej substancji czynnej.

19.11  Czynności kontrolne wykonywane w czasie produkcji substancji czynnych przeznaczonych do użycia w badaniach klinicznych powinny uwzględniać etap rozwoju produktu leczniczego, którego składnikiem jest dana substancja czynna. Procedury prowadzenia procesu oraz procedury badań powinny być na tyle elastyczne, żeby umożliwiały wprowadzanie stosownych zmian wraz z rozwojem wiedzy o procesie oraz z postępem prac nad produktem leczniczym od badań przedklinicznych i do etapów badań klinicznych. Kiedy prace nad rozwojem produktu leczniczego osiągną etap, w którym substancja czynna służy do wyprodukowania produktu leczniczego przeznaczonego do badań klinicznych, wytwórcy powinni zapewnić, że substancja czynna jest wytwarzana w odpowiednich pomieszczeniach, przy użyciu odpowiednich procedur produkcji i kontroli w celu zapewnienia jakości danej substancji czynnej.

19.2   Jakość

19.20  Produkcja substancji czynnych przeznaczonych do użycia w badaniach klinicznych powinna przebiegać zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Wytwarzania. Powinna istnieć odpowiednia procedura zwalniania każdej serii.

19.21  Należy utworzyć niezależny od produkcji dział(y) jakości, do uprawnień, którego powinno należeć podejmowanie decyzji o zwalnianiu bądź odrzucaniu każdej serii substancji czynnej, przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych.

19.22  Niektóre związane z badaniami funkcje, powszechnie pełnione przez dział(y) jakości, mogą być realizowane przez inne jednostki organizacyjne.

19.23  Powinien istnieć system kontroli jakości surowców, materiałów opakowaniowych, półproduktów i substancji czynnych.

19.24  Problemy występujące w trakcie procesu oraz problemy związane z jakością powinny być oceniane.

19.25  Oznakowanie substancji czynnej, przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych powinno być odpowiednio kontrolowane i powinno identyfikować materiał jako przeznaczony do celów badawczych.

19.3   Sprzęt i obiekty

19.30  We wszystkich fazach badań klinicznych, w tym podczas procesu produkcji substancji czynnej przeznaczonej do użycia w badaniach klinicznych, realizowanego w obiektach o małej skali lub skali laboratoryjnej, powinny istnieć procedury, których celem jest zapewnienie, że sprzęt jest kalibrowany, czysty i odpowiedni do stosowania zgodnie z przeznaczeniem.

19.31  Procedury dotyczące używania obiektów powinny zapewniać, że sposób postępowania z materiałami minimalizuje ryzyko zanieczyszczenia lub zanieczyszczenia krzyżowego.

19.4   Kontrola surowców

19.40  Surowce stosowane w produkcji substancji czynnych, przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, powinny być poddawane ocenie jakościowej przez przeprowadzenie odpowiednich badań laboratoryjnych. Surowce dostarczane z wynikami analiz, wykonanych przez dostawcę, należy poddać badaniu tożsamości. Jeżeli materiał jest niebezpieczny, można uznać wyniki analiz dostarczone przez dostawcę, za wystarczające dane do oceny jakościowej surowca.

19.41  W niektórych przypadkach, odpowiedniość surowców może być określana przed użyciem przede wszystkim na podstawie potwierdzenia w reakcji w małej skali (próba technologiczna), a w dalszej kolejności na podstawie wyników badań analitycznych.

19.5   Produkcja

19.50  Produkcja substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych powinna być udokumentowana w dziennikach laboratoryjnych, raportach serii i w innych odpowiednich dokumentach. Te dokumenty powinny zawierać informacje na temat użycia materiałów produkcyjnych, sprzętu, przebiegu procesu i obserwacji naukowych.

19.51  Oczekiwana wydajność procesu może być bardziej zmienna i mniej zdefiniowana niż oczekiwana wydajność wyznaczana dla procesów przemysłowych. Nie wymaga się prowadzenia badań nad zmiennością wydajności procesu.

19.6   Walidacja

19.60  Walidacja procesu produkcji substancji czynnej, przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych, zwykle nie jest wymagana w przypadku produkcji pojedynczej serii substancji czynnej, lub gdy zmiany procesu w trakcie badań rozwojowych nad substancją czynną powodują trudności w powieleniu próby. Łączenie kontroli, kalibracji i, tam gdzie to możliwe, kwalifikacji sprzętu, zapewnia jakość substancji czynnej podczas tej fazy rozwoju.

19.61  Walidacja procesu powinna być przeprowadzona zgodnie z Rozdziałem 12, wówczas gdy serie są produkowane do użytku komercyjnego, nawet, jeśli takie serie są produkowane jako pilotowe lub na małą skalę.

19.7   Zmiany

19.70  Podczas etapu badań rozwojowych należy spodziewać się zmian wynikających z rozwoju wiedzy i zwiększania skali produkcji. Każda zmiana dotycząca procesu produkcji specyfikacji lub metod analitycznych powinna być właściwie udokumentowana.

19.8   Kontrole laboratoryjne

19.80  Metody analityczne stosowane do oceny jakości substancji czynnej przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych nie muszą być na tym etapie poddane walidacji, powinny jednak być oparte na przesłankach naukowych.

19.81  Powinien istnieć system przechowywania prób rezerwowych wszystkich serii. System ten powinien zapewnić, że przechowywana jest odpowiednio duża próba z każdej serii, przez odpowiednio długi czas po jej zwolnieniu, albo po zakończeniu lub przerwaniu podawania.

19.82  Dla substancji czynnych, przeznaczonych do użycia w badaniach klinicznych, należy przyjąć pojęcia terminu ważności i terminu powtórnego badania, zdefiniowane w rozdziale 11.6. Rozdział ten nie dotyczy nowo opracowanych substancji czynnych, znajdujących się we wczesnej fazie badań klinicznych.

19.9   Dokumentacja

19.90  Powinien istnieć system zapewniający, że informacje uzyskane w trakcie badań rozwojowych i produkcji substancji czynnych przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych są udokumentowane i dostępne.

19.91  Badania rozwojowe i wdrażanie metod analitycznych, wykorzystywanych do oceny jakości przeprowadzanej w celu zwolnienia serii substancji czynnej, przeznaczonej do stosowania w badaniach klinicznych, powinien być odpowiednio udokumentowany.

19.92  Należy opracować i wdrożyć system przechowywania zapisów i dokumentacji produkcji i kontroli. System ten powinien zapewnić, że dokumenty są przechowywane przez odpowiednio długi czas po zatwierdzeniu albo zakończeniu lub przerwaniu stosowania danej serii substancji czynnej.

ANEKSY

ANEKS 1

WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Reguła

Wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych podlega specjalnym wymaganiom mającym na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczeń mikrobiologicznych oraz zanieczyszczeń cząstkami stałymi i pyrogenami. Wytwarzanie musi przebiegać zgodnie z ustalonymi i zwalidowanymi procedurami i procesami technologicznymi. Stopień pewności co do osiągnięcia jałowości oraz innych aspektów jakości nie może opierać się wyłącznie na kontroli ostatniego etapu procesu lub kontroli jakości produktu gotowego. Wiele zależy od umiejętności, wyszkolenia i podejścia personelu zaangażowanego w produkcję.

Uwaga:

Przepisy części I nie regulują szczegółowych metod oznaczania czystości mikrobiologicznej i zanieczyszczeń cząstkami mechanicznymi z powietrza i powierzchni, w tym zakresie stosuje się normy EN/ISO.

Wymagania ogólne

1.   Wytwarzanie produktów sterylnych powinno odbywać się w pomieszczeniach czystych, do których pracownicy i wyposażenie oraz materiały są wprowadzane przez śluzy powietrzne. Pomieszczenia czyste powinny być utrzymane w odpowiednich standardach czystości. Powietrze powinno być dostarczane przez filtry o odpowiedniej skuteczności.

2.   Poszczególne czynności związane z przygotowaniem składników, przygotowaniem produktu i napełnianiem powinny przebiegać w oddzielnych pomieszczeniach w obrębie obszaru czystego.

Wytwarzanie produktów sterylnych dzieli się na dwie kategorie: pierwsza, w której produkt jest sterylizowany na końcu procesu produkcyjnego, oraz druga, w której czynności są prowadzone aseptycznie na wszystkich lub niektórych etapach.

3.   Pomieszczenia czyste, w których wytwarzane są produkty sterylne, są klasyfikowane w zależności od wymaganej charakterystyki środowiska. Dla każdej operacji wytwórczej wymagany jest odpowiedni poziom czystości środowiska, co ma na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia produktu lub stosowanych materiałów cząstkami lub mikroorganizmami.

W celu spełnienia w tych pomieszczeniach wymagań dotyczących czystości powietrza, należy je określić "w działaniu" i "w spoczynku". Jako stan "w spoczynku" rozumiana jest sytuacja, gdy zainstalowane są wszystkie urządzenia produkcyjne i znajdują się one w stanie gotowości do podjęcia czynności, ale obsługa nie jest obecna w pomieszczeniach. Stan "w działaniu" to sytuacja, gdy wszystkie urządzenia funkcjonują w odpowiedni sposób i są obsługiwane przez odpowiednią, przewidzianą liczbę pracowników. Stan "w działaniu" i " w spoczynku" powinien być określony w odniesieniu do każdego czystego pomieszczenia lub kilku czystych pomieszczeń.

Przy wytwarzaniu sterylnych produktów leczniczych wyróżnia się cztery klasy czystości powietrza.

Klasa A: wydzielona strefa, w której wykonywane są czynności największego ryzyka, napełnianie, zamykanie korkami, wykonywanie aseptycznych połączeń, oraz miejsce, gdzie znajdują się otwarte ampułki i fiolki. Zwykle odpowiednie warunki pracy zapewnia laminarny przepływ powietrza. Systemy laminarnego przepływu powietrza powinny zapewnić jednorodną szybkość przepływu powietrza w miejscu pracy nad otwartym produktem w zakresie od 0.36 do 0.54 m/s (wartość zalecana). Utrzymanie tych parametrów powinno być możliwe do udowodnienia w każdym czasie i zwalidowane. Jednokierunkowy przepływ powietrza i mniejsza jego prędkość może mieć zastosowanie w zamkniętych izolatorach i skrzynkach z rękawicami.

Klasa B: przy produkcji aseptycznej i napełnianiu strefa ta stanowi środowisko otaczające dla klasy A.

Klasy C i D: pomieszczenia czyste, w których przeprowadza się mniej krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych.

Klasyfikację cząstek zawartych w powietrzu dla powyższych klas czystości przedstawia tabela:

 

Klasa	W spoczynku (b)		W działaniu (b)
	maksymalna dopuszczalna liczba cząstek / m3 o wymiarze równym lub większym niż (a):
	0,5 µm (d)	5 µm	0,5 µm (d)	5 µm
A	3.500	1 (e)	3.500	1 (e)
B (c)	3.500	1 (e)	350.000	2.000
C (c)	350.000	2.000	3.500.000	20.000
D (c)	3.500.000	20.000	nieokreślona (f)	nieokreślona (f)

 

Uwaga:

(a)  Pomiar cząstek opiera się o zastosowanie licznika do mierzenia, koncentracji cząstek o określonej wielkości równej lub większej od wartości granicznej. System ciągłego pomiaru powinien być zastosowany do monitorowania stężenia cząstek w klasie A i jest zalecany do mierzenia stężenia cząstek w otaczających obszarach klasy B. Dla testów rutynowych ogólna wielkość prób nie powinna być mniejsza niż 1m³ dla klasy A i B zalecana jest ona także dla klasy C.

(b)  Liczba cząstek podana w tabeli dla stanu "w spoczynku" powinna być uzyskana po krótkim czasie oczyszczania powietrza (15-20 min., wartość zalecana) po zakończeniu operacji, gdy w pomieszczeniu nie ma już ludzi. Liczba cząstek dla klasy A przedstawiona w tabeli dla stanu "w działaniu" powinna być zachowywana w strefie bezpośrednio otaczającej produkt zawsze wtedy, gdy produkt lub otwarte opakowanie jest narażone na kontakt ze środowiskiem zewnętrznym. Dopuszczalny jest fakt, że nie zawsze jest możliwe wykazanie zgodności z obowiązującymi standardami dotyczącymi liczby cząstek w miejscu napełniania, z powodu tworzenia cząstek lub kropel z samego produktu.

(c)  W celu osiągnięcia klasy B,C,D liczba wymian powietrza powinna odnosić się do wielkości pomieszczenia, sprzętu i personelu obecnego w pomieszczeniach. System powietrza powinien być wyposażony w odpowiednie filtry końcowe takie jak HEPA dla klas A,B,C.

(d)  Wskazówki dla maksymalnej liczby dopuszczalnych cząstek "w warunkach spoczynku" i "w działaniu" odpowiadają wartościom obowiązującym dla klas czystości w EN/ISO 14644-1 dla cząstek o wielkości 0,5 μm

(e)  Te obszary muszą być całkowicie pozbawione cząstek rozmiarów większych lub równych 5 μm. Ze względu na to, że nie jest możliwe wykazanie nieobecności cząstek przy użyciu metod statystycznie znamiennych, limity zostały ustalone na poziomie 1 cząstki na m³. Podczas kwalifikacji czystego pomieszczenia należy wykazać, że obszar ten jest utrzymany w granicach określonych limitów.

(f)  Wymagania i limity zależą od charakteru wykonywanych operacji.

Inne czynniki takie jak temperatura i wilgotność zależą od produktu i rodzaju przeprowadzanych operacji. Te parametry nie powinny mieć wpływu na określone standardy czystości.

Przykłady wykonywanych operacji w różnych klasach czystości powietrza (zobacz pkt. 11 i 12):

 

Klasa

Pozycje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980, 981, 982, 983, 984, 985, 986, 987, 988, 989, 990, 991, 992, 993, 994, 995, 996, 997, 998, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1035, 1036, 1037, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1067, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1082, 1083, 1084, 1085, 1086, 1087, 1088, 1089, 1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1104, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1121, 1122, 1123, 1124, 1125, 1126, 1127, 1128, 1129, 1130, 1131, 1132, 1133, 1134, 1135, 1136, 1137, 1138, 1139, 1140, 1141, 1142, 1143, 1144, 1145, 1146, 1147, 1148, 1149, 1150, 1151, 1152, 1153, 1154, 1155, 1156, 1157, 1158, 1159, 1160, 1161, 1162, 1163, 1164, 1165, 1166, 1167, 1168, 1169, 1170, 1171, 1172, 1173, 1174, 1175, 1176, 1177, 1178, 1179, 1180, 1181, 1182, 1183, 1184, 1185, 1186, 1187, 1188, 1189, 1190, 1191, 1192, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1203, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1212, 1213, 1214, 1215, 1216, 1217, 1218, 1219, 1220, 1221, 1222, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1228, 1229, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1240, 1241, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1254, 1255, 1256, 1257, 1258, 1259, 1260, 1261, 1262, 1263, 1264, 1265, 1266, 1267, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 1360, 1361, 1362, 1363, 1364, 1365, 1366, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371, 1372, 1373, 1374, 1375, 1376, 1377, 1378, 1379, 1380, 1381, 1382, 1383, 1384, 1385, 1386, 1387, 1388, 1389, 1390, 1391, 1392, 1393, 1394, 1395, 1396, 1397, 1398, 1399, 1400, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1406, 1407, 1408, 1409, 1410, 1411, 1412, 1413, 1414, 1415, 1416, 1417, 1418, 1419, 1420, 1421, 1422, 1423, 1424, 1425, 1426, 1427, 1428, 1429, 1430, 1431, 1432, 1433, 1434, 1435, 1436, 1437, 1438, 1439, 1440, 1441, 1442, 1443, 1444, 1445, 1446, 1447, 1448, 1449, 1450, 1451, 1452, 1453, 1454, 1455, 1456, 1457, 1458, 1459, 1460, 1461, 1462, 1463, 1464, 1465, 1466, 1467, 1468, 1469, 1470, 1471, 1472, 1473, 1474, 1475, 1476, 1477, 1478, 1479, 1480, 1481, 1482, 1483, 1484, 1485, 1486, 1487, 1488, 1489, 1490, 1491, 1492, 1493, 1494, 1495, 1496, 1497, 1498, 1499, 1500, 1501, 1502, 1503, 1504, 1505, 1506, 1507, 1508, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1520, 1521, 1522, 1523, 1524, 1525, 1526, 1527, 1528, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1535, 1536, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1542, 1543, 1544, 1545, 1546, 1547, 1548, 1549, 1550, 1551, 1552, 1553, 1554, 1555, 1556, 1557, 1558, 1559, 1560, 1561, 1562, 1563, 1564, 1565, 1566, 1567, 1568, 1569, 1570, 1571, 1572, 1573, 1574, 1575, 1576, 1577, 1578, 1579, 1580, 1581, 1582, 1583, 1584, 1585, 1586, 1587, 1588, 1589, 1590, 1591, 1592, 1593, 1594, 1595, 1596, 1597, 1598, 1599, 1600, 1601, 1602, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1619, 1620, 1621, 1622, 1623, 1624, 1625, 1626, 1627, 1628, 1629, 1630, 1631, 1632, 1633, 1634, 1635, 1636, 1637, 1638, 1639, 1640, 1641, 1642, 1643, 1644, 1645, 1646, 1647, 1648, 1649, 1650, 1651, 1652, 1653, 1654, 1655, 1656, 1657, 1658, 1659, 1660, 1661, 1662, 1663, 1664, 1665, 1666