|
|
 |
Dziennik Ustaw 2004 Nr 104 poz. 1108 - Sposób prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich
ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA1)
z dnia 30 kwietnia 2004 r.
w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich
(Dz. U. z dnia 1 maja 2004 r.)
Na podstawie art. 37h ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533, Nr 69, poz. 625, Nr 91, poz. 877, Nr 92, poz. 882 i Nr 93, poz. 896) zarządza się, co następuje:
§ 1. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu badań klinicznych z udziałem małoletnich należy przeprowadzić analizę konieczności przeprowadzania takich badań, w której bierze się pod uwagę w szczególności: 1) częstość występowania choroby, w leczeniu której ma być stosowany produkt leczniczy; 2) stopień nasilenia (ciężkości) leczonej choroby; 3) dostępność i dogodność istniejących, alternatywnych sposobów leczenia, rozpatrzenie ich skuteczności, profilu działań niepożądanych, w tym specyficzne problemy bezpieczeństwa związane ze stosowaniem produktu leczniczego u małoletnich; 4) oryginalność produktu leczniczego; 5) zakres wskazań; 6) konieczność ustanowienia specjalnych punktów końcowych, innych niż wyznaczone w badaniach klinicznych u dorosłych; 7) konieczność wyodrębnienia grup wiekowych, w których produkt leczniczy ma być stosowany; 8) istnienie specjalnych zagadnień związanych z bezpieczeństwem leków przeznaczonych dla małoletnich z uwzględnieniem wszystkich problemów bezpieczeństwa wykazanych w badaniach przedklinicznych; 9) potrzebę stworzenia specjalnej pediatrycznej postaci produktu leczniczego; 10) istnienie prawdopodobieństwa znaczącej przewagi nowej metody leczenia z zastosowaniem nowego produktu leczniczego nad znanymi dotychczas metodami leczenia ciężkich zagrażających życiu chorób.
§ 2. Przy tworzeniu harmonogramu badań klinicznych z udziałem małoletnich uwzględnia się w szczególności: 1) rodzaj produktu leczniczego; 2) rodzaj leczonej jednostki chorobowej; 3) zagadnienia związane z bezpieczeństwem; 4) skuteczność i bezpieczeństwo dotychczasowego sposobu leczenia; 5) wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dorosłych.
§ 3. W badaniach klinicznych z udziałem małoletnich należy uwzględnić poniższe grupy wiekowe: 1) noworodki urodzone przedwcześnie; 2) noworodki urodzone o czasie (od 0 do 27 dnia życia); 3) niemowlęta i małe dzieci (od 28 dnia życia do 23 miesiąca życia); 4) dzieci (od 24 miesiąca życia do 11 roku życia); 5) młodzież (od 12 roku życia do 18 roku życia).
§ 4. 1. W trakcie przygotowania protokołu badań klinicznych z udziałem noworodków urodzonych przedwcześnie należy wziąć pod uwagę: 1) wiek ciążowy; 2) masę urodzeniową; 3) niedojrzałość mechanizmów klirensu nerkowego i wątrobowego; 4) wiązanie się różnych substancji z białkami i kwestie związane z wypieraniem z takich wiązań (w szczególności bilirubiny); 5) penetrację produktów leczniczych w ośrodkowym układzie nerwowym; 6) specyficzne dla tej grupy wiekowej stany chorobowe, w szczególności zespół zaburzeń oddechowych u noworodków, drożny przewód Botalla, pierwotne nadciśnienie płucne; 7) specyficzne stany wrażliwości u noworodków z porodu przedwczesnego, w szczególności martwicze zapalenie jelita cienkiego i jelita grubego, wylew do komory mózgowej, retinopatię wcześniaków; 8) szybkie i zmienne dojrzewanie wszystkich funkcji fizjologicznych i farmakologicznych, prowadzące do konieczności stosowania różnych, zmiennych schematów dawkowania; 9) przezskórne wchłanianie produktów leczniczych. 2. Ze względu na złożoność badań klinicznych prowadzonych u noworodków z porodów przedwczesnych w opracowaniu protokołu takiego badania muszą brać udział eksperci z dziedziny neonatologii i farmakologii.
§ 5. W trakcie przygotowania protokołu badań klinicznych z udziałem noworodków urodzonych o czasie należy wziąć pod uwagę: 1) odmienną objętość dystrybucji ze względu na zwiększoną zawartość wody i tłuszczów w organizmie oraz dużego stosunku powierzchni ciała do masy ciała; 2) nie w pełni dojrzałą barierę krew-mózg; 3) obecność substancji endogennych, w szczególności bilirubiny, mogących przeniknąć do ośrodkowego układu nerwowego; 4) odmienności we wchłanianiu produktów leczniczych; 5) niedojrzałość i szybkie zmiany wątrobowe i nerkowe mechanizmów klirensu; 6) zwiększoną lub zmniejszoną wrażliwość na działania toksyczne produktów leczniczych.
§ 6. W trakcie przygotowania protokołu badań klinicznych z udziałem niemowląt i małych dzieci należy wziąć pod uwagę: 1) szybki okres dojrzewania ośrodkowego układu nerwowego; 2) rozwój układu odpornościowego; 3) szybki wzrost całego organizmu; 4) bardziej stabilne wchłanianie produktów leczniczych po podaniu doustnym; 5) znaczną międzyosobniczą zmienność pod względem dojrzewania.
§ 7. W trakcie przygotowania protokołu badań klinicznych z udziałem dzieci należy wziąć pod uwagę: 1) dojrzałość większości dróg klirensu leków (wątrobowego i nerkowego), z uwzględnieniem tego, że klirens ten przekracza często wartości stwierdzane u dorosłych; 2) ścisłe monitorowanie wpływu produktów leczniczych na wzrost i rozwój dziecka; 3) możliwe zaburzenia rozwoju psychomotorycznego poprzez szkodliwy wpływ produktów leczniczych na ośrodkowy układ nerwowy; 4) zwiększone umiejętności poznawcze i motoryczne wpływające na zdolność dziecka do uczestniczenia w niektórych rodzajach badań dotyczących skuteczności; 5) rozpoczęcie okresu dojrzewania; 6) zmiany aktywności enzymów, które metabolizują produkty lecznicze.
§ 8. W trakcie przygotowania protokołu badań klinicznych z udziałem młodzieży należy wziąć pod uwagę: 1) okres dojrzewania płciowego; 2) niekorzystny wpływ niektórych produktów leczniczych na działanie hormonów płciowych; 3) ocenę aktywności seksualnej, stosowanej metody antykoncepcji i ewentualną konieczność wykonania próby ciążowej przed włączeniem małoletniej do badania; 4) niekorzystny wpływ niektórych produktów leczniczych na rozwój układu nerwowego i czynności poznawczych, opóźnienie lub przyśpieszenie pojawienie się okresu dojrzewania, przyśpieszenie lub opóźnienie wzrostu; 5) wpływ zmian hormonalnych występujących w okresie dojrzewania, w szczególności wzrostu oporności na działanie insuliny w cukrzycy, nawroty drgawek w okresie wystąpienia pierwszego miesiączkowania, zmiany częstotliwości i nasilenia ataków migreny oraz zaostrzenia przebiegu astmy, mogących wpływać na wyniki badań klinicznych; 6) możliwość samodzielnego zażywania innych, nieprzepisanych leków, używania alkoholu, narkotyków i tytoniu; 7) możliwość nieprzestrzegania zaleceń lekarza.
§ 9. Przed rozpoczęciem badań klinicznych z udziałem małoletnich należy uzyskać dane dotyczące toksyczności po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego, jego wpływu na rozrodczość i dane dotyczące genotoksyczności uzyskane z badań na młodych zwierzętach laboratoryjnych prowadzonych zgodnie z przepisami dotyczącymi doświadczeń na zwierzętach.
§ 10. 1. Badania kliniczne z udziałem małoletnich można przeprowadzić dopiero po ukończeniu fazy II lub III badań klinicznych z udziałem dorosłych. 2. W przypadku gdy nowe produkty lecznicze mają być stosowane wyłącznie lub przede wszystkim u małoletnich, badania kliniczne z ich udziałem mogą rozpocząć się bez poprzedzających je wstępnych badań bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzanych u dorosłych. 3. Wstępne badania mogą być wykonane jedynie z udziałem małoletnich, w przypadku gdy podanie leku dorosłym i tak nie dostarczyłoby istotnych danych i naraziłoby ich na niepotrzebne ryzyko, w szczególności gdy terapia dotyczy chorób metabolicznych lub genetycznych występujących wyłącznie w populacji pediatrycznej. 4. Badania kliniczne z udziałem małoletnich można rozpocząć wcześniej niż w terminie określonym w ust. 1, w przypadku gdy produkty lecznicze mają być stosowane zarówno u dorosłych, jak i u małoletnich w stanach zagrożenia życia, jeżeli nie istnieje alternatywna metoda leczenia lub jest ona bardzo ograniczona, a nowa metoda lub produkt leczniczy stanowią znaczący postęp w terapii. 5. W przypadkach określonych w ust. 4, badania kliniczne z udziałem małoletnich powinny się rozpocząć zaraz po otrzymaniu wstępnych danych dotyczących bezpieczeństwa nowego produktu i określeniu potencjalnych korzyści z jego stosowania u małoletnich.
§ 11. W przypadku konieczności przeprowadzenia badań dotyczących skuteczności produktu leczniczego u małoletnich należy dokładnie określić punkty końcowe badania dla poszczególnych grup wiekowych.
§ 12. Jeżeli z danym produktem leczniczym zostały przeprowadzone badania kliniczne z udziałem dorosłych ich wyniki należy wykorzystać, jeżeli to możliwe, przy przeprowadzaniu badań klinicznych z udziałem małoletnich.
§ 13. 1. Wykorzystanie danych z badań klinicznych u dorosłych jest dopuszczalne w przypadku gdy produkt leczniczy będzie stosowany u małoletnich w tych samych wskazaniach co produkt zarejestrowany u dorosłych, przebieg choroby w obu grupach jest zbliżony, a efekt terapii jest porównywalny. 2. W przypadkach, o których mowa w ust. 1, należy jedynie przeprowadzić badania farmakokinetyki umożliwiające dostosowanie odpowiednich dawek produktu dla małoletnich w celu uzyskania tych samych terapeutycznych stężeń produktu we krwi co u dorosłych.
§ 14. Badania skuteczności produktu leczniczego u małoletnich są niezbędne w przypadkach gdy produkt ma być stosowany w innych wskazaniach niż u dorosłych oraz gdy przebieg choroby i wynik leczenia w obu tych grupach jest odmienny.
§ 15. W przypadku gdy wiadomo, że skuteczność produktu leczniczego nie jest uzależniona od jego stężenia we krwi lub gdy zależność pomiędzy stężeniem a skutecznością jest inna u dorosłych i u małoletnich, należy wykonać badania farmakologiczne z udziałem małoletnich.
§ 16. 1. Jeżeli z danym produktem leczniczym prowadzone są badania kliniczne z udziałem małoletnich w różnych grupach wiekowych, wyniki badań przeprowadzonych z udziałem małoletnich starszych należy wykorzystać, jeżeli to możliwe, przy przeprowadzaniu badań klinicznych z udziałem małoletnich młodszych. 2. Przepisu ust. 1 nie stosuje się w przypadku: 1) badań farmakokinetyki, które należy przeprowadzić dla wszystkich grup wiekowych; 2) specyficznych chorób występujących tylko u noworodków urodzonych przedwcześnie lub o czasie, w zakresie wyników dotyczących skuteczności u starszych małoletnich, ze względu na konieczność użycia nowych metod oceny wyników terapii w tej grupie wiekowej.
§ 17. Ze względu na odmienność reagowania młodego organizmu na produkty lecznicze należy wnikliwie obserwować i analizować wszystkie działania niepożądane i interakcje, a w razie konieczności przeprowadzić długoterminowe badania obserwacyjne.
§ 18. W przypadku konieczności oceny nasilenia bólu w badaniach klinicznych z udziałem małoletnich należy w różnych grupach wiekowych użyć odpowiednich skal oceny, w szczególności rysunkowej lub liczbowej.
§ 19. U pacjentów małoletnich z przewlekłą chorobą, uczestniczących w badaniach klinicznych, przy ocenie wyników bierze się pod uwagę czas trwania choroby, wiek i stopień rozwoju pacjenta.
§ 20. Przy zgłaszaniu działań niepożądanych z badań klinicznych z udziałem małoletnich należy uwzględnić prawidłowe dla poszczególnych kategorii wiekowych wartości wyników laboratoryjnych i klinicznych.
§ 21. 1. W badaniach klinicznych z udziałem małoletnich stosuje się specjalną, pediatryczną postać produktu leczniczego, umożliwiającą dokładne dawkowanie produktu i gwarantującą akceptację przez małoletniego i rodziców. 2. Przy tworzeniu postaci produktu leczniczego, o której mowa w ust. 1, uwzględnia się w szczególności: 1) konieczność stworzenia różnych postaci preparatu, jak i też różnych smaków i kolorów danego preparatu - dla produktów przeznaczonych do podawania doustnego; 2) możliwość powstania różnych postaci farmaceutycznych preparatu, takich jak: roztwory, zawiesiny czy tabletki rozpuszczalne - w zależności od wieku małoletnich, dla których produkt ma być przeznaczony; 3) dostępność produktu leczniczego w różnych dawkach i stężeniach; 4) konieczność dostosowania produktów leczniczych do stosowania u małoletnich, w przypadku gdy substancje pomocnicze dopuszczone do stosowania u dorosłych mogą być toksyczne dla małoletnich.
§ 22. 1. W celu wybrania odpowiedniej dawki dla poszczególnych kategorii wiekowych, w których ma być stosowany dany produkt leczniczy, wykonuje się badania farmakokinetyczne z udziałem małoletnich. 2. Zalecenia dotyczące dawkowania u małoletnich powinny być wyrażone w mg/kg masy ciała lub w przypadku preparatów z wąskim indeksem terapeutycznym (stosowanych np. w onkologii) w mg/m2 powierzchni ciała.
§ 23. W celu zminimalizowania bólu i dyskomfortu w trakcie trwania badania klinicznego z udziałem małoletnich należy: 1) zapewnić w badaniu klinicznym udział personelu posiadającego wiedzę i umiejętności w zakresie postępowania z małoletnimi; 2) stosować metody mające na celu minimalizację dyskomfortu związanego z wykonywanymi procedurami, w szczególności: a) stosować miejscowe znieczulenie w celu założenia cewników dożylnych, b) pobierać krew, jeżeli to możliwe, przy dokonaniu jednego nakłucia żyły w celu dokonania kilku badań, c) używać w badaniach laboratoryjnych czułych testów laboratoryjnych, d) przeprowadzać badania laboratoryjne w laboratoriach mających doświadczenie w pracy z próbkami krwi o małej objętości, e) używać cewników zakładanych na stałe; 3) zamieszczać w protokole badania klinicznego uzasadnienie pobrania danych objętości krwi.
§ 24. Rozporządzenie wchodzi w życie z dniem ogłoszenia.
________ 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833 oraz z 2003 r. Nr 199, poz. 1941).
Pozycje
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980, 981, 982, 983, 984, 985, 986, 987, 988, 989, 990, 991, 992, 993, 994, 995, 996, 997, 998, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1035, 1036, 1037, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1067, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1082, 1083, 1084, 1085, 1086, 1087, 1088, 1089, 1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1104, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1121, 1122, 1123, 1124, 1125, 1126, 1127, 1128, 1129, 1130, 1131, 1132, 1133, 1134, 1135, 1136, 1137, 1138, 1139, 1140, 1141, 1142, 1143, 1144, 1145, 1146, 1147, 1148, 1149, 1150, 1151, 1152, 1153, 1154, 1155, 1156, 1157, 1158, 1159, 1160, 1161, 1162, 1163, 1164, 1165, 1166, 1167, 1168, 1169, 1170, 1171, 1172, 1173, 1174, 1175, 1176, 1177, 1178, 1179, 1180, 1181, 1182, 1183, 1184, 1185, 1186, 1187, 1188, 1189, 1190, 1191, 1192, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1203, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1212, 1213, 1214, 1215, 1216, 1217, 1218, 1219, 1220, 1221, 1222, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1228, 1229, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1240, 1241, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1254, 1255, 1256, 1257, 1258, 1259, 1260, 1261, 1262, 1263, 1264, 1265, 1266, 1267, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1351, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 1360, 1361, 1362, 1363, 1364, 1365, 1366, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371, 1372, 1373, 1374, 1375, 1376, 1377, 1378, 1379, 1380, 1381, 1382, 1383, 1384, 1385, 1386, 1387, 1388, 1389, 1390, 1391, 1392, 1393, 1394, 1395, 1396, 1397, 1398, 1399, 1400, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1406, 1407, 1408, 1409, 1410, 1411, 1412, 1413, 1414, 1415, 1416, 1417, 1418, 1419, 1420, 1421, 1422, 1423, 1424, 1425, 1426, 1427, 1428, 1429, 1430, 1431, 1432, 1433, 1434, 1435, 1436, 1437, 1438, 1439, 1440, 1441, 1442, 1443, 1444, 1445, 1446, 1447, 1448, 1449, 1450, 1451, 1452, 1453, 1454, 1455, 1456, 1457, 1458, 1459, 1460, 1461, 1462, 1463, 1464, 1465, 1466, 1467, 1468, 1469, 1470, 1471, 1472, 1473, 1474, 1475, 1476, 1477, 1478, 1479, 1480, 1481, 1482, 1483, 1484, 1485, 1486, 1487, 1488, 1489, 1490, 1491, 1492, 1493, 1494, 1495, 1496, 1497, 1498, 1499, 1500, 1501, 1502, 1503, 1504, 1505, 1506, 1507, 1508, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1520, 1521, 1522, 1523, 1524, 1525, 1526, 1527, 1528, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1535, 1536, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1542, 1543, 1544, 1545, 1546, 1547, 1548, 1549, 1550, 1551, 1552, 1553, 1554, 1555, 1556, 1557, 1558, 1559, 1560, 1561, 1562, 1563, 1564, 1565, 1566, 1567, 1568, 1569, 1570, 1571, 1572, 1573, 1574, 1575, 1576, 1577, 1578, 1579, 1580, 1581, 1582, 1583, 1584, 1585, 1586, 1587, 1588, 1589, 1590, 1591, 1592, 1593, 1594, 1595, 1596, 1597, 1598, 1599, 1600, 1601, 1602, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1619, 1620, 1621, 1622, 1623, 1624, 1625, 1626, 1627, 1628, 1629, 1630, 1631, 1632, 1633, 1634, 1635, 1636, 1637, 1638, 1639, 1640, 1641, 1642, 1643, 1644, 1645, 1646, 1647, 1648, 1649, 1650, 1651, 1652, 1653, 1654, 1655, 1656, 1657, 1658, 1659, 1660, 1661, 1662, 1663, 1664, 1665, 1666, 1667, 1668, 1669, 1670, 1671, 1672, 1673, 1674, 1675, 1676, 1677, 1678, 1679, 1680, 1681, 1682, 1683, 1684, 1685, 1686, 1687, 1688, 1689, 1690, 1691, 1692, 1693, 1694, 1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1700, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1710, 1711, 1712, 1713, 1714, 1715, 1716, 1717, 1718, 1719, 1720, 1721, 1722, 1723, 1724, 1725, 1726, 1727, 1728, 1729, 1730, 1731, 1732, 1733, 1734, 1735, 1736, 1737, 1738, 1739, 1740, 1741, 1742, 1743, 1744, 1745, 1746, 1747, 1748, 1749, 1750, 1751, 1752, 1753, 1754, 1755, 1756, 1757, 1758, 1759, 1760, 1761, 1762, 1763, 1764, 1765, 1766, 1767, 1768, 1769, 1770, 1771, 1772, 1773, 1774, 1775, 1776, 1777, 1778, 1779, 1780, 1781, 1782, 1783, 1784, 1785, 1786, 1787, 1788, 1789, 1790, 1791, 1792, 1793, 1794, 1795, 1796, 1797, 1798, 1799, 1800, 1801, 1802, 1803, 1804, 1805, 1806, 1807, 1808, 1809, 1810, 1811, 1812, 1813, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828, 1829, 1830, 1831, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840, 1841, 1842, 1843, 1844, 1845, 1846, 1847, 1848, 1849, 1850, 1851, 1852, 1853, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1859, 1860, 1861, 1862, 1863, 1864, 1865, 1866, 1867, 1868, 1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1874, 1875, 1876, 1877, 1878, 1879, 1880, 1881, 1882, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1892, 1893, 1894, 1895, 1896, 1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1903, 1904, 1905, 1906, 1907, 1908, 1909, 1910, 1911, 1912, 1913, 1914, 1915, 1916, 1917, 1918, 1919, 1920, 1921, 1922, 1923, 1924, 1925, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1931, 1932, 1933, 1934, 1935, 1936, 1937, 1938, 1939, 1940, 1941, 1942, 1943, 1944, 1945, 1946, 1947, 1948, 1949, 1950, 1951, 1952, 1953, 1954, 1955, 1956, 1957, 1958, 1959, 1960, 1961, 1962, 1963, 1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2039, 2040, 2041, 2042, 2043, 2044, 2045, 2046, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2060, 2061, 2062, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087, 2088, 2089, 2090, 2091, 2092, 2093, 2094, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099, 2100, 2101, 2102, 2103, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2123, 2124, 2125, 2126, 2127, 2128, 2129, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2137, 2138, 2139, 2140, 2141, 2142, 2143, 2144, 2145, 2146, 2147, 2148, 2149, 2150, 2151, 2152, 2153, 2154, 2155, 2156, 2157, 2158, 2159, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164, 2165, 2166, 2167, 2168, 2169, 2170, 2171, 2172, 2173, 2174, 2175, 2176, 2177, 2178, 2179, 2180, 2181, 2182, 2183, 2184, 2185, 2186, 2187, 2188, 2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, 2195, 2196, 2197, 2198, 2199, 2200, 2201, 2202, 2203, 2204, 2205, 2206, 2207, 2208, 2209, 2210, 2211, 2212, 2213, 2214, 2215, 2216, 2217, 2218, 2219, 2220, 2221, 2222, 2223, 2224, 2225, 2226, 2227, 2228, 2229, 2230, 2231, 2232, 2233, 2234, 2235, 2236, 2237, 2238, 2239, 2240, 2241, 2242, 2243, 2244, 2245, 2246, 2247, 2248, 2249, 2250, 2251, 2252, 2253, 2254, 2255, 2256, 2257, 2258, 2259, 2260, 2261, 2262, 2263, 2264, 2265, 2266, 2267, 2268, 2269, 2270, 2271, 2272, 2273, 2274, 2275, 2276, 2277, 2278, 2279, 2280, 2281, 2282, 2283, 2284, 2285, 2286, 2287, 2288, 2289, 2290, 2291, 2292, 2293, 2294, 2295, 2296, 2297, 2298, 2299, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2305, 2306, 2307, 2308, 2309, 2310, 2311, 2312, 2313, 2314, 2315, 2316, 2317, 2318, 2319, 2320, 2321, 2322, 2323, 2324, 2325, 2326, 2327, 2328, 2329, 2330, 2331, 2332, 2333, 2334, 2335, 2336, 2337, 2338, 2339, 2340, 2341, 2342, 2343, 2344, 2345, 2346, 2347, 2348, 2349, 2350, 2351, 2352, 2353, 2354, 2355, 2356, 2357, 2358, 2359, 2360, 2361, 2362, 2363, 2364, 2365, 2366, 2367, 2368, 2369, 2370, 2371, 2372, 2373, 2374, 2375, 2376, 2377, 2378, 2379, 2380, 2381, 2382, 2383, 2384, 2385, 2386, 2387, 2388, 2389, 2390, 2391, 2392, 2393, 2394, 2395, 2396, 2397, 2398, 2399, 2400, 2401, 2402, 2403, 2404, 2405, 2406, 2407, 2408, 2409, 2410, 2411, 2412, 2413, 2414, 2415, 2416, 2417, 2418, 2419, 2420, 2421, 2422, 2423, 2424, 2425, 2426, 2427, 2428, 2429, 2430, 2431, 2432, 2433, 2434, 2435, 2436, 2437, 2438, 2439, 2440, 2441, 2442, 2443, 2444, 2445, 2446, 2447, 2448, 2449, 2450, 2451, 2452, 2453, 2454, 2455, 2456, 2457, 2458, 2459, 2460, 2461, 2462, 2463, 2464, 2465, 2466, 2467, 2468, 2469, 2470, 2471, 2472, 2473, 2474, 2475, 2476, 2477, 2478, 2479, 2480, 2481, 2482, 2483, 2484, 2485, 2486, 2487, 2488, 2489, 2490, 2491, 2492, 2493, 2494, 2495, 2496, 2497, 2498, 2499, 2500, 2501, 2502, 2503, 2504, 2505, 2506, 2507, 2508, 2509, 2510, 2511, 2512, 2513, 2514, 2515, 2516, 2517, 2518, 2519, 2520, 2521, 2522, 2523, 2524, 2525, 2526, 2527, 2528, 2529, 2530, 2531, 2532, 2533, 2534, 2535, 2536, 2537, 2538, 2539, 2540, 2541, 2542, 2543, 2544, 2545, 2546, 2547, 2548, 2549, 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2557, 2558, 2559, 2560, 2561, 2562, 2563, 2564, 2565, 2566, 2567, 2568, 2569, 2570, 2571, 2572, 2573, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2579, 2580, 2581, 2582, 2583, 2584, 2585, 2586, 2587, 2588, 2589, 2590, 2591, 2592, 2593, 2594, 2595, 2596, 2597, 2598, 2599, 2600, 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2606, 2607, 2608, 2609, 2610, 2611, 2612, 2613, 2614, 2615, 2616, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2622, 2623, 2624, 2625, 2626, 2627, 2628, 2629, 2630, 2631, 2632, 2633, 2634, 2635, 2636, 2637, 2638, 2639, 2640, 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650, 2651, 2652, 2653, 2654, 2655, 2656, 2657, 2658, 2659, 2660, 2661, 2662, 2663, 2664, 2665, 2666, 2667, 2668, 2669, 2670, 2671, 2672, 2673, 2674, 2675, 2676, 2677, 2678, 2679, 2680, 2681, 2682, 2683, 2684, 2685, 2686, 2687, 2688, 2689, 2690, 2691, 2692, 2693, 2694, 2695, 2696, 2697, 2698, 2699, 2700, 2701, 2702, 2703, 2704, 2705, 2706, 2707, 2708, 2709, 2710, 2711, 2712, 2713, 2714, 2715, 2716, 2717, 2718, 2719, 2720, 2721, 2722, 2723, 2724, 2725, 2726, 2727, 2728, 2729, 2730, 2731, 2732, 2733, 2734, 2735, 2736, 2737, 2738, 2739, 2740, 2741, 2742, 2743, 2744, 2745, 2746, 2747, 2748, 2749, 2750, 2751, 2752, 2753, 2754, 2755, 2756, 2757, 2758, 2759, 2760, 2761, 2762, 2763, 2764, 2765, 2766, 2767, 2768, 2769, 2770, 2771, 2772, 2773, 2774, 2775, 2776, 2777, 2778, 2779, 2780, 2781, 2782, 2783, 2784, 2785, 2786, 2787, 2788, 2789, 2790, 2791, 2792, 2793, 2794, 2795, 2796, 2797, 2798, 2799, 2800, 2801, 2802, 2803, 2804, 2805, 2806, 2807, 2808, 2809, 2810, 2811, 2812, 2813, 2814, 2815, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820, 2821, 2822, 2823, 2824, 2825, 2826, 2827, 2828, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2834, 2835, 2836, 2837, 2838, 2839, 2840, 2841, 2842, 2843, 2844, 2845, 2846, 2847, 2848, 2849, 2850, 2851, 2852, 2853, 2854, 2855, 2856, 2857, 2858, 2859, 2860, 2861, 2862, 2863, 2864, 2865, 2866, 2867, 2868, 2869, 2870, 2871, 2872, 2873, 2874, 2875, 2876, 2877, 2878, 2879, 2880, 2881, 2882, 2883, 2884, 2885, 2886, 2887, 2888, 2889
|